Risiken nicht steroidaler Antirheumatika abschätzbar

Über das erhöhte kardiovaskuläre Risiko von NSAR aus der Gruppe der Coxibe, die hoch selektiv das Enzym Cyclooxigenase-2 (COX-2) zu hemmen in der Lage sind, wurde in den vergangenen Monaten viel diskutiert. Zu ihnen gehört neben Rofecoxib auch das noch bei einer Vielzahl von Rheumapatienten verwendete Celecoxib.

Nun zeigt eine norwegische Studie, dass herkömmliche NSAR in einer durch Plattenepithelkarzinome im Mund- und Rachenraum besonders gefährdeten Gruppe von starken Rauchern das Karzinomrisiko um 50 Prozent zu verringern vermögen.

Faktum scheint auch zu sein, dass nicht nur Coxibe, sondern alle analgetisch und antientzündlich wirkenden NSAR, also vornehmlich Acetylsalicylsäure (ASS), Ibuprofen, Naproxen, Indometacin, Piroxicam und Ketoprofen unter Langzeitanwendung ein zumindest gleich großes kardiovaskuläres Risiko verursachen wie die Coxibe – als pharmakologischer Effekt ihrer COX-2-Hemmung.

In der untersuchten onkologischen Risikopopulation wogen der präventive onkologische Effekt und der risikoerhöhende kardiovaskuläre Effekt gleich schwer, so dass sich epidemiologisch gesehen die jahrelange Anwendung der NSAR in Bezug auf die Sterblichkeit neutral verhielt. Die Studie, die diese Fakten erhellte, soll hier vorgestellt werden.

Die von Jon Scubo/und Mitarbeitern von der Abteilung für Klinische Onkologie und Radiotherapie am Norwegischen Radiumhospital in Oslo vorgelegte Untersuchung bediente sich des in Norwegen hervorragend dokumentierten epidemiologischen Materials. So sind in der prospektiven Cohort of Norway (CONOR)-Datei bevölkerungsweit Angaben über Erkrankungen, Status als Raucher und Medikamentenkonsum abrufbar.

Die Autoren filterten aus dieser Population 9 241 starke Raucher heraus (definiert als belastet durch „mehr als 15 Packungsjahre“, das heißt, sie haben zum Beispiel bei einem Tageskonsum von einer Packung Zigaretten 15 oder mehr Jahre geraucht). Von diesen Personen ist bekannt, dass sie einem erhöhten Karzinomrisiko im Mund-Rachen-Bereich ausgesetzt sind. In dieser Kohorte, die zwischen 1975 und 1995 in die CONOR-Datei aufgenommen wurde, fanden sich 454 Patienten mit oralen Karzinomen. Sie wurden einer möglichst gleichen Kontrollgruppe von 454 im Kopf-zu-Kopf-Vergleich zugeordnet.

In beiden Gruppen wurde insbesondere der NSAR-Konsum erfasst. Es fand sich, dass in der gesamten Stichprobe von 908 Personen 263 Probanden NSAR über insgesamt mindestens sechs Monate eingenommen hatten. Es handelte sich ausschließlich um nicht selektive Antirheumatika. 83 der Probanden hatten Paracetamol angwandt. Es ist ein reines Analgetikum ohne antientzündliche Wirkung, da es das COX-2 nicht hemmt. In der Studie lief es als eine Art interne Kontrolle der Ausgangshypothese mit. Diese lautete, dass sich eine Risikoveränderung unter NSAR durch die Hemmung des Enzyms COX-2 ergibt, also unter Paracetamol nicht gefunden werden dürfte.

Die Einnahme von NSAR war bei allen Patienten mit einer deutlichen Reduktion des Risikos verbunden, ein orales Karzinom zu entwickeln. Die Risikorate (HR) betrug in diesem Fall 0,47, also 47 Prozent, im Vergleich zu Probanden, die keine NSAR eingenommen hatten. Auch Probanden, die mit dem Rauchen aufgehört hatten, profitierten mit einer HR von 0,41 von der Einnahme von NSAR. Besonders dramatisch war der Effekt bei starken Rauchern, die bis zu 40 Packungsjahre angegeben hatten, wie Grafik 1 zeigt.

Inzwischen gibt es Hinweise, dass sich die präventive Wirkung der NSAR nicht nur auf den Mund- und Rachenraum bezieht und nicht nur bei einer Hochrisikogruppe wie der hier untersuchten entfaltet, sondern allgemein vor Malignomen im gesamten Verdauungstrakt schützt. Dies wurde besonders auch für Patienten mit dem Risiko eines kolorektalen Karzinoms gefunden. Der Einsatz von nicht steroidalen NSAR in dieser Indikation scheitert jedoch an ihrer gefürchteten gastralen Unverträglichkeit. Auf ihr Konto gingen vor Einführung der Coxibe eine Vielzahl von Magengeschwüren und -karzinomen.

Gleichzeitig war in der Studie das Risiko, eine schwere kardiovaskuläre Komplikation wie Herzinfarkt oder Schlaganfall zu erleiden (tödlich oder nicht tödlich), mehr als verdoppelt, wenn die Probanden mehr als sechs Monate NSAR eingenommen hatten (HR 2,06).

Es handelte sich bei den hier analysierten Medikamente um die bislang als kardiovaskulär eher unbedenklich eingestuften nicht selektiven NSAR. Eine wesentlich geringere kardiovaskuläre Risikoerhöhung hatte zur Rücknahme von Rofecoxib geführt. Die Einnahme von NSAR wirkte sich in der Summe der Effekte auf das Überleben der Patienten neutral aus, wie Grafik 2 demonstriert.

Patienten, die gleich lang Paracetamol einnahmen, hatten weder ein vermindertes Karzinomrisiko noch ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko (Grafik 2). Das spricht für die Arbeitshypothese der Studie, dass es bei den Risikoverschiebungen um den Einfluss auf das COX-2-Enzym ankommt.

Eine Beurteilung der Ergebnisse ist nicht einfach und wird im Detail auch weder von den Autoren noch in einem Kommentar der publizierenden Zeitschrift versucht. Fest steht aber wohl, dass

• alle NSAR neben ihrer Wirkung auf Schmerzen und Entzündungen auch relevante Veränderungen sonstiger Risiken bewirken, ihre Risikobeurteilung wesentlich differenzierter zu erfolgen hat, als bislang üblich.

• nicht nur Coxibe, sondern alle antientzündlich aktiven und daher in der Rheumatherapie einsetzbaren NSAR kardiovaskuläre Risiken in der Langzeitanwendung bergen.

• schnelle Reaktionen auf Risiken, die lediglich durch besonders eingehende Prüfung bestimmter Medikamente zu Tage treten, voreilig sein können und die betroffenen Patienten womöglich anderen Risiken aussetzen.

• die als „Arzneimittelskandal“ apostrophierte Risikosituation (mit Rücknahme) von Rofecoxib sich offensichtlich nicht bei einem besonders gefährlichen NSAR zeigte, sondern lediglich das bis dahin am besten dokumentierte Medikament traf. Paradoxerweise wurde ja das kardiovaskuläre Risiko von Rofecoxib in einer Studie gefunden, die die präventive Wirkung der Substanz mit Schutz gegen kolorektale Karzinomen hätte erhärten können.

• eine breitflächige Rückkehr der Rheumatiker zu den nicht selektiven NSAR die längst überwunden geglaubten gastrointestinalen Risiken dieser Medikamente wieder aufleben ließe. Auch der Behelf, zusätzlich zu den nicht selektiven NSAR Protonenpumpenhemmer mit zu verordnen, wäre von fraglichem Nutzen. Dies verteuerte die Therapie und könnte wiederum Risiken beinhalten, die wir noch nicht kennen.

• Rheumapatienten also wahrscheinlich noch immer besser mit Coxiben versorgt sind als mit herkömmlichen, nicht selektiven NSAR.

Till Uwe Keil