Thema mit großer Praxisrelevanz

Die Mitarbeiter des Tübinger Universitätsklinikums beleuchteten in zahnärztlichen, pharmakologischen, nuklearmedizinischen, chirurgischen und radiologischen Vorträgen dieses Erkrankungsbild von unterschiedlichen Seiten, wobei auch Themenbereiche der prothetischen Versorgung, insbesondere einer Implantatversorgung, kritisch diskutiert wurden. Eingeladen hatte der Direktor der Tübinger Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie, Prof. Dr. Dr. Siegmar Reinert, der auch durch das Programm führte, die wissenschaftliche Leitung oblag seinem Oberarzt Dr. Sebastian Hoefert, der zudem an dem AWMF-DGMKG-S3-Leitlinienvorhaben (Sprecher Prof. Dr. Dr. Knut Achim Grötz) zur Bisphosphonat assoziierten Kiefernekrose beteiligt war. Mit sehr vielem Bildmaterial wurde die Bandbreite der Erscheinungsformen dieser, unberechenbaren Krankheitsform von der kleinen, unscheinbaren Fistel bis zur Maximalvariante mit Beteiligung der gesamten Mandibula oder Maxilla vorgestellt (Abbildungen 1 bis 3).

Dr. Hoefert gab einen Rückblick auf Phosphornekrosen, einem arbeitsmedizinischen Problem des 19. Jahrhunderts. Seit 1845 wurden bei Arbeitern, überwiegend in der industriellen Produktion von Streichhölzern mit weißem Phosphor, schwere Kiefernekrosen beobachtet. Er konnte zeigen, dass auffällige Parallelen im zeitlichen Versatz ersten Fallkasuistiken zu dieser charakteristischen, auch als „phossy jaws“ bezeichneten, Erkrankung bei den Arbeitern der Streichholzproduzenten und den ersten Patienten, die unter einer medizinischen Bisphosphonat-Therapie standen, bestehen. Die damals vollkommen ungeschützt mit Phosphordämpfen und -bädern hantierenden Arbeiter und Arbeiterinnen (häufig auch Kinder und Jugendliche, die beim Verpacken, dem sogenannten „Boxing“ der Streichhölzer beschäftigt waren), waren den Chemikalien in einem bis dahin unbekannten Maße ausgesetzt. Vermutlich wurde der weiße Phosphor nach der Aufnahme zu einem potenten Bisphosphonat metabolisiert. Ein Zusammenhang zum auslösenden Agens war schnell gefunden, eine einigermaßen erträgliche oder gar kurative Therapie zum damaligen Zeitpunkt leider nicht. So waren diese meist jungen Patienten sehr früh arbeitsunfähig und im Gesicht durch die massiven Kiefernekrosen entstellt. Dadurch verarmt und stigmatisiert, landeten sie häufig auf der Straße und in den Armenhäusern der Industriestädte. Die Letalität wurde mit etwa 20 Prozent beziffert, was hinsichtlich der damaligen nicht vorhandenen Möglichkeit einer suffizienten Antibiotikatherapie nicht erstaunt.

Interessant ist, dass die Erkenntnisse und Erfahrungen mit diesem Krankheitsbild einerseits zu den ersten arbeitsmedizinischen Konsequenzen in der Geschichte der modernen Medizin führten, anderseits mit Beginn des 20. Jahrhunderts wieder völlig aus dem Bewusstsein der Medizin verschwanden. Diesbezüglich führte die Bern-Konvention zum Verbot des weißen Phosphors in der Streichholzherstellung im Jahre 1906. Mit einer Latenzzeit von gut zehn Jahren nach Zulassung der ersten Bisphosphonate in den späten 1980er Jahren für die medizinische Therapie wurde erst 2003 von Dr. Robert E. Marx aus Miami in einem alarmierenden Brief an den Herausgeber des Journals of Oral and Maxillofacial Surgery (2003 61:1115-7) das Syndrom beschrieben und erst in der darauf folgenden Diskussion der Begriff „Bisphosphonat-assoziierte Osteonekrose des Kiefers“ geprägt.

Mit einer Gegenüberstellung klinischer Fälle von Osteomyelitis, radiogener, endokrinogener sowie durch Knochenmetastasen bedingter Kiefernekrosen mit der BRONJ veranschaulichte Hoefert die Schwierigkeit in der klinischen Diagnostik, die per definitionem einzig über die Patientenanamnese mit einer Vorbehandlung mit oralen oder intravenös verabreichten Bisphosphonaten zu stellen ist. Als klinisches Bild imponiert ein Areal exponierten (nekrotischen) Knochens, der seit mindestens acht Wochen klinisch beobachtet wird und mit einer Schmerzsymptomatik, einer Sensibilitätsstörung (Vincent-Syndrom) verbunden sein kann. Entsprechend der Definition darf eine Strahlentherapie im Bereich des Kiefers nicht erfolgt sein. Erfahrungen zeigen, dass sich diese Veränderungen gegenüber konventionellen chirurgischen Maßnahmen (Osteotomie, plastische Deckung) häufig therapieresistent verhalten. Die American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons folgte einer Empfehlung von Ruggiero mit drei Stadien, die in aktuellen Publikationen (2009) um ein weiteres Stadium Null ergänzt wurde (Tabelle).

Dr. Andreas Geist, Röntgenabteilung des Tübinger Zentrums für ZMK belegte anhand zahlreicher klinischer Fälle, wie schwer sich die Bildgebung in der Diagnostik der BRONJ gestaltet. Auf der Mehrzahl der von ihm vorgestellten Panormaschichtaufnahmen war, wenn überhaupt, nur dem geschulten Auge ersichtlich, dass eine Kiefernekrose vorliegen könnte. Das diffuse radiologische Erscheinungsbild ist uneinheitlich geprägt durch persistierende Extraktionsalveolen (über Monate hinweg), kleinere oder auch großflächigere Sklerosierungen des die Nekrose umrahmenden Kieferknochens, möglicherweise auch durch Radioluzenzen, die im Einzelfall ein mottenfraßähnliches Erscheinungsbild haben können. Auch Rarefizierungen der Markräume mit dem radiologischen Bild des „Milchglasknochens“ und dem Verschwinden der typischen Trabekelstrukturen, Frakturlinien im Bereich der Nekrose und Demarkationen von Sequestern lassen sich erkennen.

Oft sind auch zwiebelschalenartige subperiostale Verdickungen, mit denen der nekrotische Knochensequester demarkiert und eingemauert werden kann, teilweise bis zur vollständigen Ummantelung beispielsweise von Anteilen des Corpus mandibulae zu beobachten.

Geist machte damit deutlich, dass all diese radiologischen Erscheinungsformen keinesfalls als pathognomonisch für die Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrose bezeichnet werden können. In vielen Fällen erwies sich daher eine dreidimensionale Bildgebung als hilfreich. Ob Computertomografie oder Volumentomografie zum Einsatz kommen, ist hier zweitrangig. Auch die Kernspinntomografie kann zur weiterführenden Diagnostik indiziert sein. Gerade Sequester, zwiebelschalenartige Verdickungen und Frakturen sind in der 3D-Bildgebung besser zu erkennen als bei der konventionellen Radiologie, ebenso die Gesamtausdehnung des betroffenen Areals. So kommt der radiologischen Diagnostik eher eine sekundäre Funktion zu, die jedoch für eine möglicherweise anstehende chirurgische Therapie und zur Therapieverlaufskontrolle unerlässlich ist.

Für die Früherkennung der BRONJ als essenziell scheinen sich die Szintigrafie und ihre Weiterentwicklungen erwiesen zu haben. Der Tübinger Nuklearmediziner Dr. Helmut Dittmann erläuterte, dass lange vor Beginn einer klinischen Symptomatik bereits pathologische Knochenumbauvorgänge im Kieferbereich bei der Skelett-Szintigrafie zu erkennen sind. Da die Szintigrafie in der onkologischen Nachsorge sowie bei der internistischen Betreuung von Patienten mit Knochenstoffwechselerkrankungen ein Routineverfahren darstellt, kommt ihr in der Beurteilung der Stoffwechsellage am Schädel im Zusammenhang mit der BRONJ ebenfalls eine nicht zu unterschätzende Bedeutung zu. Sowohl in der Frühphase – einige Minuten nach Injektion des radioaktiven Tracers^99mTc-Phosphonat (interessanterweise ebenfalls ein Pyrophosphonat) über die Verteilung im stoffwechselaktiven Weichgewebe – als auch nach Eliminierung aus Serum und Parenchym, aber angelagert vornehmlich an stoffwechselaktivierten (pathologischen) Knochenstrukturen können entsprechende Herde erkannt werden. Auch die nuklearmedizinischen Befunde im Knochen sind nicht einem einzigen Krankheitsbild zuzuordnen, sondern erscheinen auffällig. Vor allem bei onkologischen Prozessen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, nach Trauma und bei Infektionen. Es bedarf auch hier einer entsprechenden Medikamentenanamnese zur Diagnostik der BRONJ. Allerdings, so Dittmann, würde ein negatives Szintigramm eine BRONJ definitiv ausschließen. Auffällige Szintigrafie-Befunde des Kiefers würden sich bereits lange vor der klinischen Manifestation nachweisen lassen.

Prof. Dr. Klaus Mörike vom Pharmakologischen Institut Tübingen betonte zunächst die bemerkenswerte Erfolgsgeschichte der Bisphosphonate und den außerordentlichen therapeutischen Nutzen, den Patienten mit Hyperkalzämie bei osteolytischen Knochentumoren oder Osteoporose durch die Verabreichung von Bisphosphonaten erfahren. Kaum ein anderes bekanntes Präparat weise überhaupt einen so hohen Wirksamkeitsgrad auf. Trotzdem nutzte der Referent die meiste Zeit seines Vortrags mit der Beschreibung der unerwünschten Wirkungen von Bisphosphonaten. Unter bewusster Auslassung der Kiefernekrosen sprach er über die schleimhautreizende Wirkung im oberen Verdauungstrakt (Kontaktstomatitis, -ösophagitis bis hin zur malignen Entartung im Gastrointestinaltrakt), über die Störungen der Angiogenese unter Bisphosphonat-Therapie, Vorhofflimmern, Akute-Phase-Reaktionen zu Beginn der Therapie und Knochenschmerz. Die Halbwertszeit einiger Bisphosphonate im Knochen würde in der Literatur mit bis zu zehn Jahren angegeben. Hierbei sei zu beachten, dass die intravenöse Verabreichung erheblich effektiver ist, weil 99 Prozent des Bisphosphonates bei der Magen-Darm-Passage nach oraler Gabe wieder ausgeschieden werden und pharmakologisch nicht in Erscheinung treten. Mörike beschrieb die Wirkungsweise der Bisphosphonate mit einem „Müde-Machen“ oder Hemmen der Tätigkeit der Osteoklasten durch Alteration ihrer Rekrutierung, ihrer Adhäsion, Aktivität und Lebenszeit.

Hoefert erläuterte, welche Theorien zur Entstehung der Bisphosphonat-assoziierten Osteonekrose derzeit diskutiert werden. Er betonte, dass es hierzu zahlreiche theoretische Ansätze und in-vitro-Versuche gäbe, aber eindeutige Beweise für eine Erklärung noch fehlen.

Ein wesentlicher Aspekt in der Pathogenese ist die Frage nach dem „Outside In or Inside Out?“ Es stellt sich also die Frage, ob es primär zu einer Knochennekrose mit anschließender akzidentieller Exposition durch eine Mundschleimhautdehiszenz kommt oder zunächst zu einer traumatisch bedingten Schleimhautläsion mit anschließender Nekrose des exponierten Knochens. Häufig würden Patienten zunächst mit Erstaunen über das einzige Symptom berichten, ihnen würde „ein Zahn wachsen“, weil sie die Exposition von Kieferknochen an entsprechende Erfahrungen aus ihrer Jugendzeit (Zahnwechsel) erinnert. Es sei durchaus denkbar, dass der antiangiogenetische Effekt von Bisphosphonaten (speziell dem Zoledronat) durch die Entstehung von Zirkulationsstörungen relevante Auswirkungen auf die Vitalität der Knochen hat. Auch wurde in einigen Studien im Gesichtsschädel eine bis zu 20-fach höhere knöcherne Umbauaktivität gemessen als an anderen Stellen des Skeletts. Dieses ergibt theoretische Überlegungen eines verstärkten Bisphosphonateinbaus in den Kieferknochen als beispielsweise in den Extremitätenknochen. Direkte Endothelschädigungen und eine direkte Osteozytenschädigung werden diskutiert. Nicht zuletzt käme unter Umständen ein spezifisches mikrobiologisches Keimspektrum (spezielle Biofilme) für die Schäden in Frage oder eine Modulation der lokalen Immunologie oder letztendlich des Knochenstoffwechsels auf Mediator-Ebene.

Die Therapie richtet sich, so Hoefert, vornehmlich nach dem klinischen Erscheinungsbild. Sehr häufig finden sich trotz offen liegender Knochenareale keine oder geringe klinische Entzündungszeichen. Eine konservative Behandlung kann eine systemische oder orale Antibiotikatherapie (u.a. Aminopenicilline sowie Amoxicillin mit Clavulansäure oder Sulbactam, möglicherweise auch in Kombination mit Metronidazol), topische antiinfektive Maßnahmen (Desinfektion mittels Polyvidon-Jod-Lösung), Chlorhexidin-Mundspüllösung und -gel-Applikation sowie vorsichtige Wundreinigung (oberflächliches Debridement) angezeigt. Häufig wird so auch eine BRONJ des Stadiums II in ein Stadium I überführt. Zunehmend wird ein frühzeitigeres chirurgisches Vorgehen bei Beschwerden, flächiger Exposition von Knochen, Sequestrierung, radiologischen Auffälligkeiten und purulentem Verlauf empfohlen, wobei sich die Maßnahmen auf einen möglichst wenig invasiven chirurgischen Eingriff mit Sequestrektomie, sorgfältigen Glättung der Knochenkanten und plastischer Deckung beschränken sollten. Die Rezidivrate soll dabei, bei einer längeren konservativen Vorbehandlung über mehrere Wochen deutlich geringer sein. Unweigerlich stellt sich die strittige Frage der Definition eines „Therapieerfolgs“, da einige Arbeitsgruppen bereits eine Besserung der Beschwerden schon als Erfolg bezeichnen.

Ein weiterer, strittiger Punkt sei die Frage nach dem Zeitpunkt und der Vorgehensweise bei der Entfernung nicht erhaltungswürdiger Zähne im Kiefer von BRONJ-Risiko-Patienten. Ein interessanter Vorschlag war das Anlegen von kieferorthopädischen Gummiligaturen um den Zahnhals des zu entfernenden Zahns. Die hierdurch induzierte marginale Parodontitis wird in Wochen zu einer atraumatischen Extraktion (iatrogenen Exfoliation) ohne Knochenexposition führen, was natürlich mit entsprechendem Knochenschwund verbunden ist. Allerdings scheint das parodontal entstehende Granulationsgewebe eine Exposition des Kieferknochens zu verhindern. Es handelt sich hier um eine Methode, die eine Arbeitsgruppe aus Jerusalem erstbeschrieben hatte. Einig zu sein, scheint man sich auf alle Fälle dahin gehend, dass bei Extraktionen eine plastische Deckung der Alveole unabdingbar für einen komplikationsfreien postoperativen Verlauf ist, wie es auch für die Extraktion im bestrahlten Kiefer empfohlen wird.

Eine Primärprophylaxe ist die prophylaktische konservierend-chirurgische Gebisssanierung und vor allem auch die Entfernung aller Zähne mit fragwürdiger und kritischer Prognose vor Aufnahme einer i.v.-Bisphosphonat-Therapie. Die Medikamentengabe sollte idealerweise erst nach Abheilung der Mundschleimhaut begonnen werden. Ansonsten ist hier ein strenger, engmaschiger Recall erforderlich. Vorsicht ist geboten bei Prophylaxe- und sonstigen zahnärztlichen Maßnahmen, obligat die absolute Vermeidung von Druckstellen und jeglichen Verletzungen der Alveolarmukosa, was im folgenden Vortrag weiter beleuchtet wurde.

Dr. Feraydoon Sharghi der Abteilung für Prothetik sprach über den aktuellen Stand der Dinge bei der Neuanfertigung und Adaptation von bestehendem konventionellen Zahnersatz für Patienten unter Bisphosphonattherapie. Er plädierte dafür, einen bestehenden Zahnersatz nach Möglichkeit zu belassen. Bei Neuanfertigung oder Umarbeitung ist eine möglichst parodontale Lagerung über die Restzähne, eventuell mit strategischer Pfeilervermehrung durch Miteinbeziehen weiterer Zähne anzustreben. Kritische Zonen im Bereich von Prothesensätteln, wie Tori, unter sich gehende Alveolarfortsätze oder die Linea mylohyoidea, sollten großzügig ausgespart oder permanent weichbleibend unterfüttert werden. Er empfahl, die Entstehung von Druckstellen über eine Lastverteilung (Sattelextendierung, Prämolarisierung der Okklusion) und bibalancierte Okklusion bei höckerneutralen Zähnen von Vollprothesen zu vermeiden. Dass hierbei möglicherweise übliche Wege verlassen und Kompromisse an anderer Stelle in Kauf genommen werden müssen (wie Material-, Alterungs- und Hygieneprobleme bei weichbleibenden Unterfütterungen), ist der hohen Morbidität einer BRONJ im Stadium II oder III geschuldet und bedarf einer individuellen Risiko-Abschätzung. Aus den oben genannten Gründen sind Verbindungen mit gelenkigen Attachments unbedingt zu vermeiden, und starren kraftschlüssigen Verbindungen ist der Vorzug zu geben. Im Anschluss an die Zahnsanierung kann durchaus über das Einsetzen von Sofortprovisorien nachgedacht werden. Auch sind Wundheilungsstörungen durch eventuelle orale Parafunktionen (wie durch Zungendruck) und auch Bissverletzungen zu vermeiden. Allerdings sollte man das mögliche Verletzungsrisiko beim Hantieren mit Materialien für die Provisorienherstellung und -befestigung im Bereich ohnehin als kritisch einstufen, da solche Wunden bei diesen Patienten ein BRONJ-Risiko darstellen können.

Häufig ist eine vorübergehende Prothesenkarenz oder die Reduzierung der täglichen Tragezeit (Zwölf-Stunden-Karenz) angebracht. Die Patienten müssen über Risiken ihrer Erkrankung und ihrer zahnmedizinischen Versorgung sowie über Verhaltensmaßnahmen genau aufgeklärt werden und engmaschig nach individuellem Risiko kontrolliert werden. Eine penible Mundhygiene mit individueller, schonend durchgeführter prophylaktischer Betreuung ist für alle Stadien zwingend erforderlich.

Für die Zahnpräparation gilt es, so Sharghi, eine streng supra- oder paragingival gehaltene Präparationsgrenze, wann immer dies möglich ist, ebenso ein insgesamt atraumatisches Vorgehen, ein sanftes Fädenlegen, Chlorhexidin-Zwischenspülungen während und nach der Behandlung, und eine „Single-Shot“-Antibiotika-Prophylaxe bei tiefer subgingival liegenden Präparations- und Füllungsrändern zu beachten.

Zwischenglieder bei festsitzendem Zahnersatz sollten auf keinen Fall auf der Gingiva aufliegen, sondern – sofern dies kosmetisch zu vertreten ist – eine gute Kontrolle der Integrität des Weichgewebes ermöglichen.

Insofern ist das heutzutage eigentlich überholte Konzept der Schwebe-Zwischenglieder für diese Patienten wieder „top aktuell“. In kosmetisch kritischen Fällen kann man diesen Nachteil durch die Inserierung von jederzeit abnehmbaren, metallarmierten Langzeitprovisorien umgehen.

Sein Fazit für prothetisch-restaurative Maßnahmen bei Individuen unter Bisphosphonat-Therapie: die Erwartungen des Patienten kennen, die Durchführbarkeit kritisch hinterfragen, den Aufwand gegen das Risiko durch die Eingriffe und die Prognose des Patienten abschätzen. Voraussetzungen für die Durchführung sind ferner der explizite Wunsch des Patienten nach einer entsprechenden Therapie, Mitarbeit („Compliance“), Kooperationsfähigkeit und -möglichkeit und ein bereits weiter oben angesprochenes, auf das entsprechende Risiko ausgerichtete individualisierte Recall-Programm. Gewarnt wurde in diesem Zusammenhang vor der Gefahr für den Patienten, unter starker Schmerzmedikation das Entstehen von Druckstellen möglicherweise nicht oder erst verzögert zu bemerken.

Letztendlich wurde in Tübingen aus der Notwendigkeit, diesen speziellen Anforderungen Rechnung zu tragen, neben der Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgischen eine chirurgisch-prothetische Gemeinschaftsprechstunde für Bisphosphonatpatienten etabliert (Abbildung 4).

Im Abschlussreferat von Prof. Dr. Dr. Reinert ging es um Implantate bei Personen unter Bisphosphonat-Therapie und mit BRONJ.

Zunächst ist auffällig, dass in der Literatur eine bessere Implantatfestigkeit nach Bisphosphonat-Therapie, insbesondere bei Tierversuchen, belegt ist, was sich über die weiter oben erläuterten biologischen Eigenschaften dieser Medikamente einfach erklären lässt. Schon früh, noch lange vor bekannt werden dieser kritischen Nebenwirkungen, wurden entsprechende Präparate auf ihre Eignung für die Therapie der Parodontitis und Periimplantitis untersucht.

Kiefernekrosen treten bei Bisphosphonat-Patienten nach einer Implantation durchaus auf, häufiger jedoch im Rahmen einer Periimplantitis von bereits liegenden Implantaten. Offensichtlich hat neben der Applikationsform (i.v. oder per os) die Bisphosphonat-Therapiedauer (über oder unter drei Jahre) einen Einfluss auf das Risiko des Auftretens einer BRONJ. Daher sollten Alternativen zur Implantattherapie gründlich überlegt werden, vor allem bei Individuen mit dem oben genannten erhöhtem Risiko für Komplikationen. Die Implantation sollte nur auf ausdrücklichen (und gut dokumentierten) Patientenwunsch hin angegangen werden. Reinert gab die Empfehlung einer verlängerten Antibiotikaprophylaxe, nach Rücksprache mit den mitbehandelnden Kollegen einer Bisphosphonatpause. Zudem präferierte er das gedeckte Einheilen und empfahl, verlängerte Einheilzeiten einzuhalten. Selbst die einfache Implantation sollte hingegen bei Bisphosphonat-i.v.-Gabe unbedingt vermieden werden, wie es eigentlich von allen Fachgesellschaften heute gefordert wird. Augmentative Maßnahmen sind selbst bei oraler Gabe wegen fehlender Datenlage nicht zu empfehlen. Die hoch aktuelle Frage, ob bei oraler Bisphosphonat-Therapie unter Idealbedingungen (Therapiedauer kürzer als drei Jahre und ohne Co-Medikation von Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva) eine Implantation risikoarm möglich ist, vermag die Literatur zur Zeit noch nicht zu sagen, so dass definitive Empfehlungen an dieser Stelle nicht ausgesprochen werden konnten.

Die abschließende Bemerkung von Reinert: „Es gibt zurzeit weitaus mehr Fragen als Antworten zum Thema der Bisphosphonat-assoziierten Kiefernekrose!“

Dr. Stefan LachmannProf. Dr. Dr. Siegmar ReinertDr. Sebastian HoefertKlinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und GesichtschirurgieUniversitätsklinikum TübingenOsianderstr. 2-872070 Tübingenstefan.lachmann@med.uni-tuebingen.de