Neue Arzneistoffe in der pharmazeutischen Pipeline

Vor wenigen Wochen konnten Wissenschaftler einen Durchbruch bei der Behandlung des malignen Melanoms melden: Nach jahrzehntelanger Forschung ist es gelungen, gleich zwei Wirkstoffe zu entwickeln, mit denen der schwarze Hautkrebs zwar nicht zu heilen ist, wohl aber zu einer behandelbaren Erkrankung wird. Die beiden Substanzen, die inzwischen offiziell durch die Gesundheitsbehörden zugelassen wurden, haben ganz unterschiedliche Wirkmechanismen und führten in Studien zu einer signifikanten Lebensverlängerung der Patienten.

Das Beispiel zeigt, dass sich medizinischer Fortschritt oft in kleinen Schritten vollzieht und dass bei Arzneistoffen, die neu auf den Markt kommen, nicht stets darauf abgezielt wird, die Heilung einer bis dato unheilbaren Krankheit zu erwirken. Oft geht es vielmehr darum, die bisherigen Therapieoptionen zu erweitern und zu verbessern, Resistenzen auf bisherige Medikamente zu durchbrechen oder die Behandlung verträglicher zu machen.

Dass der Fortschritt nicht stillsteht, belegen die Prognosen der pharmazeutischen Hersteller: Sie verfolgen derzeit mehr als 350 Projekte, in denen bereits in den kommenden vier Jahren ein neues Medikament zur Marktreife gebracht werden soll oder ein bekanntes Medikament für ein neues Anwendungsgebiet entwickelt wird. Dies teilte jüngst der Verband der forschenden Pharma-Hersteller (vfa) mit.

Nach Angaben des Verbands handelt es sich bei 65 Prozent der Projekte um innovative Wirkstoffe, wobei bis 2015 konkret die Zulassung von 188 neuen Wirkstoffen erwartet wird. Bei 19 Prozent der Projekte werden neue Darreichungsformen bekannter Wirkstoffe erprobt und bei 16 Prozent neue Indikationen für bereits zugelassene Präparate geprüft.

Die Indikationsbereiche sind weit gestreut, wobei 32 Prozent der Entwicklungskandidaten auf Präparate zur Behandlung von Krebserkrankungen entfallen. Mit zwölf Prozent folgen die Entzündungskrankheiten, also Erkrankungen wie die Multiple Sklerose sowie rheumatische Erkrankungen wie etwa der Morbus Bechterew, die auf chronischen Entzündungsprozessen beruhen. Elf Prozent der Forschungsprojekte entfallen auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen und ebenso viele auf Infektionskrankheiten. Es folgen mit jeweils vier Prozent psychische Erkrankungen sowie die Schmerztherapie und der Diabetes mellitus. Weitere Indikationsgebiete, in denen neue Therapieoptionen zu erwarten sind, stellen die neurodegenerativen Erkrankungen und andere Erkrankungen des Nervensystems dar, die Osteoporose, chronisch-obstruktive Lungenerkrankungen sowie frauenspezifische Erkrankungen.

Davon abgesehen wird in vielen weiteren Indikationen geforscht und an der Entwicklung neuer Therapeutika gearbeitet. Dazu gehören beispielsweise ein neuer Wirkstoff zur verbesserten Therapie der Akromegalie, eine Substanz, die die Progression der amyotrophen Lateralsklerose hemmen soll, sowie Therapeutika zur verbesserten Behandlung der Alkoholabhängigkeit, des ADHS-Syndroms, der Duchenne Muskel-dystrophie, der Migräne, der feuchten Makuladegeneration und auch Wirkstoffe zur Förderung der Regeneration geschädigter Bandscheiben, um nur einige wenige Beispiele zu nennen.

Verschiedene Strategien werden im Kampf gegen den Krebs verfolgt. Gearbeitet wird vor allem an neuen Möglichkeiten der zielgerichteten Krebstherapie, also an Behandlungsformen, die sich an den Wachstumsmechanismen des jeweiligen Tumors orientieren und diese zu durchkreuzen trachten.

So wird versucht, durch die Entwicklung spezieller Signalhemmer Tumore vor der Wirkung wachstumsfördernder Hormone abzuschirmen. Eine zweite Strategie besteht darin, den Tumoren durch sogenannte Angiogenesehemmer die Blutzufuhr abzuschneiden. Erste Substanzen, die dieses Ziel realisieren, sind bereits zugelassen, weitere sollen – so der vfa – folgen. Zudem werden neue Ziele verfolgt, um medikamentös gezielt die Zellteilung zu verhindern oder um das Absiedeln von Metastasen zu unterbinden.

Ein zweiter Weg besteht darin, sich das körpereigene Immunsystem im Kampf gegen den Krebs zunutze zu machen. So ist das Immunsystem darauf trainiert, entartete Zellen zu erkennen und zu eliminieren. Krebszellen allerdings verstehen es, sich so zu tarnen, dass sie vom Immunsystem nicht attackiert werden. Innovative Präparate sollen diese Tarnung quasi auffliegen lassen. Hierzu wird an der Entwicklung „antigenbasierter Immuntherapeutika“ und sogenannter therapeutischer Impfstoffe gearbeitet, die das Immunsystem anregen können, den Kampf gegen die Krebszellen aufzunehmen. Laut vfa sollen zwei Wirkstoffe mit entsprechendem Wirkprofil bis 2015 zur Zulassung kommen.

Die meisten Projekte im onkologischen Bereich zielen dabei darauf ab, die Therapieoptionen beim Bronchialkarzinom zu erweitern, gefolgt von Wirkstoffen zur besseren Behandlung des Mammakarzinoms und des malignen Melanoms.

Bei den Herz-Kreislauf-Krankheiten richtet sich das Augenmerk der Forscher in der pharmazeutischen Industrie laut vfa-Angaben „auf die Verhinderung oder Auflösung von Blutgerinnseln, die Ursache von Beinvenenthrombosen, Lungenembolien sowie Herzinfarkten und Schlaganfällen sind“. Bei zwei weiteren Projekten sollen Gefäßschäden dadurch begrenzt werden, dass der Rücktransport von Cholesterin aus der Gefäßwand forciert wird. Darüber hinaus wird intensiv daran gearbeitet, die Behandlungsmöglichkeiten der pulmonalen Hypertonie durch neue Arzneimittel zu verbessern.

Beim Diabetes mellitus setzen die Pharmahersteller auf innovative Medikamente, die die Ausscheidung von Blutglukose über den Harn forcieren, sowie auf neue Wirkstoffe zur Behandlung der diabetischen Retinopathie und der Nephropathie.

Ein weiterer Schwerpunkt der pharmazeutischen Forschung liegt auf den Infektionskrankheiten und hierbei in erster Linie auf der chronischen Hepatitis C, gegen die bis zu zehn neue Präparate bis 2015 verfügbar werden könnten. Das dürfte laut vfa die Heilungschancen deutlich verbessern und das sogar bei Patienten mit bislang behandlungsresistenten Hepatitis-C-Viren.

Auf gleich vier neue Präparate hoffen die Pharmahersteller gegen die Tuberkulose. Sie gehen davon aus, die bisher sechsmonatige, für den Patienten sehr belastende Behandlung um Monate verkürzen zu können. Ferner wird an Breitbandantibiotika gegen andere Infektionen gearbeitet und insbesondere an Antibiotika gegen die schwer behandelbare Infektion mit dem Krankenhauskeim MRSA (Methicillin-resistente Staphylococcus aureus).

Bei den 42 Arzneistoffen, die zur Behandlung von Entzündungskrankheiten bis 2015 auf den Markt kommen könnten, liegt der Fokus vor allem auf der Multiplen Sklerose, bei der es sieben Entwicklungskandidaten gibt, die möglicherweise die Schubfrequenz senken und zudem leichter anwendbar sind als die meisten herkömmlichen Präparate.

Eine zweite Schiene der Forschung im Bereich der Infektionskrankheiten hat die Entwicklung neuer Schutzimpfungen zum Ziel. Dabei stehen Vakzine gegen Meningokokken der Gruppe B zur Zulassung an und ein Impfstoff gegen Malaria, der vor allem Kleinkinder schützen soll.

Die herkömmliche chemische Synthese dürfte auch bei der Entwicklung künftiger Arzneimittel im Vordergrund stehen. Ein wesentlicher Grund hierfür ist, dass sich die Wirkstoffe zumeist gut zu Tabletten und Kapseln verarbeiten lassen, die leicht einzunehmen sind.

Davon abgesehen gewinnt aber auch die gentechnische Herstellung von Wirkstoffen zunehmend an Boden. Derzeit sind rund fünf Prozent aller im schulmedizinischen Bereich eingesetzten Wirkstoffe gentechnischen Ursprungs. Dieser Anteil dürfte nach Einschätzung des Verbands künftig wachsen, wobei der vfa ihren Anteil für 2015 auf 28 Prozent der innovativen Wirkstoffe prognostiziert. Die Präparate müssen fast immer per Injektion oder Infusion verabreicht werden. Nur eines der in Entwicklung befindlichen Präparate wird inhaliert.

Rasant ansteigen dürfte bis 2015 vor allem der Anteil der monoklonalen Antikörper bei den gentechnisch produzierten Wirkstoffen. Derzeit werden 26 monoklonale Antikörper therapeutisch genutzt. Diese Zahl dürfte sich bis 2015 in etwa verdoppeln.

Zunehmende Bedeutung werden nach vfa-Angaben darüberhinaus Naturstoffe bekommen. Denn es werden mehr und mehr Wirkstoffe aus Bakterien, Pilzen, Pflanzen und Tieren gewonnen. Sie werden zum großen Teil chemisch nachbearbeitet, sodass es sich bei den entwickelten Arzneimitteln um semisynthetische Stoffe handelt. Auch wenn dieser Weg der Entwicklung neuer Medikamente immer öfter beschritten wird, bleibt voraussichtlich der Anteil solcher Medikamente mit fünf Prozent der neuen Wirkstoffe insgesamt aber eher gering.

Selbstverständlich wird der Fortschritt nicht still stehen und es wird auch über das Jahr 2015 hinaus neue Präparate geben. Zu erwarten sind dann laut vfa vor allem neue Medikamente gegen neurodegenerative Erkrankungen wie die Alzheimersche Demenz, die die Krankheitsprogression nachhaltig verzögern können. Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Tumorleiden bleiben weiter im Fokus der Forscher und es wird damit gerechnet, dass die Mehrzahl der Krebserkrankungen in absehbarer Zeit entweder heilbar oder – ähnlich wie der Diabetes mellitus heutzutage – zu einer chronischen, gut behandelbaren Erkrankung werden wird.

Ein weiteres Ziel ist außerdem die Optimierung der medikamentösen Therapie von HIV und AIDS, um die Chancen auf eine Heilung der Infektionskrankheit zu verbessern. Neue Medikamente werden für die Zukunft auch zur Therapie der Tuberkulose und vor allem der Malaria erwartet, so wird derzeit an sieben Impfstoffen gegen die Tuberkulose und an neun Malaria-Impfstoffen gearbeitet. Darüber hinaus sind Vakzine gegen das Dengue-Fieber in Entwicklung.

In der Krebsmedizin steht aktuell das Schlagwort der „Personalisierten Medizin“ im Vordergrund, bei der gezielt Therapieformen entwickelt werden, die auf bestimmte Patientengruppen zugeschnitten sind. Es dürfte daher aus Sicht der pharmazeutischen Hersteller künftig Usus werden, dass die ausgewählten Therapeutika vom Genprofil des jeweiligen Patienten oder spezieller molekularer Marker abhängig sind.

„Noch weiter gehen Projekte, bei denen die Medikamente für einen Patienten nicht nur individuell ausgesucht, sondern sogar individuell hergestellt werden“, schreibt der vfa in einer Informationsbroschüre zu den aktuellen Entwicklungsprojekten. Es wurde bereits ein Impfstoff gegen Prostatakrebs zugelassen, der unter anderem Proteine enthält, die aus den Krebszellen des zu impfenden Patienten gewonnen wurden. Mit der Impfung soll das Immunsystem des Patienten quasi „scharf gemacht“ werden im Kampf gegen den Tumor. An ähnlichen Strategien wird bei den Lymphomen gearbeitet. Um genügend Tumor-spezifisches Protein verarbeiten zu können, wird dieses laut vfa sogar für jeden Patienten individuell gentechnisch nachproduziert. Solche aufwendigen Verfahren werden vermutlich allerdings auf wenige Tumorarten beschränkt bleiben.

Anders sieht das bei den Antisense-Wirk-stoffen aus, die in Entwicklung sind. Die Antisense-Moleküle, die natürlichen RNA-Molekülen nachempfunden sind, sorgen dafür, dass ein bestimmtes Gen, das das Tumorwachstum antreibt, nicht mehr abgelesen werden kann. Auf eine solche Strategie setzen die Forscher vor allem zur Behandlung von Hirntumoren.

Gearbeitet wird außerdem an der Weiterentwicklung der Gentherapie, wobei versucht wird, Gene in Körperzellen einzubringen, die defekte Gene ersetzen und damit Fehlfunktionen korrigieren. „Es kommen hierfür insbesondere Knochenmark-Stammzellen in Betracht, die sich leicht entnehmen, im Labor mit dem entsprechenden Gen ausstatten und anschließend zurücktransplantieren lassen“, schreiben die Pharmahersteller. Da die Zellen sich anschließend lebenslang weiter vermehren, hoffen die Forscher, dass ein einmaliger Eingriff zur Behandlung der jeweiligen Erkrankung ausreichend sein wird.

Ein neuer Weg ist ferner die Entwicklung von DNA-Impfstoffen, also von Impfstoffen, die DNA-Teile enthalten, die ihrerseits einzelne Gene des zu bekämpfenden Erregers beinhalten. Nach der Impfung nehmen Körperzellen diese Erreger-Gene auf und bilden entsprechende Proteine, die so einen Impfschutz vermitteln. Basierend auf diesem Prinzip wird derzeit ein Impfstoff gegen die Tropenkrankheit Leishmaniose entwickelt.

Neu ist auch die Spiegelmer-Technik, bei der RNA, die allerdings spiegelverkehrt aufgebaut ist, als Basis für Wirkstoffmoleküle genutzt wird. Solche Spiegelmere binden gezielt an bestimmte Moleküle in den Körperzellen und können so genutzt werden, um in Krankheitsprozesse einzugreifen. Verfolgt wird dieses Prinzip derzeit bei der Entwicklung neuer Therapieformen gegen die diabetische Nephropathie.

Die Autorin der Rubrik "Repetitorium" beantwortet Fragen zu ihren Beiträgen.

Christine Vetter

Merkenicher Str. 224

50735 Köln

Info@christine-vetter.de

INFO

Die zielgerichtete Krebstherapie orientiert sich immer mehr an den verschiedenen Wirk- und Wachstumsmechanismen maligner Tumoren. Besonders größere Tumoren, die sich nicht mehr ausreichend über Diffusion durch den Wirtskörper ernähren können, benötigen zunehmend Sauerstoff und Nährstoffe. Daher kommt es zu einer vermehrten Expression des Vascular Endothelial Growth-Factors (VEGF) durch das entartete Gewebe. VEGF führt anschließend zu einer Gefäßneubildung (Angiogenese). Zur Hemmung von VEGF durch eine selektive Bindung kann der Wirkstoff Bevacizumab (Handelsname Avastin®) die Neubildung von Blutgefäßen verhindern und so das Wachstum und auch die Fähigkeit zur schnellen Metastasierung mindern. Das Medikament ist derzeit bei zahlreichen Tumoren (Darm-, Lungen-, Brustkrebs, Nierenzellkarzinomen und anderen) zugelassen. Aufgrund der systemischen Wirkung sind die Nebenwirkungen vielfältig (von der arteriellen Hypertonie bis hin zu intrazerebralen und gastrointestinalen Blutungen). Die Daten sind noch nicht eindeutig, allerdings bestehen zahlreiche Hinweise darauf, dass mit Bevacizumab behandelte Patienten vermehrt Osteonekrosen des Kiefers – klinisch ähnlich einer Bisphosphonat-assoziierten Kiefernekrose – entwickeln können. Die additive Einnahme von Bisphosphonaten scheint dieses Risiko weiter gegenüber der Normalpopulation und auch gegenüber Patienten mit alleiniger Bisphosphonat-Einnahme zu steigern. Langfristige, größer angelegte prospektive Studien stehen jedoch noch aus.

Um die Zulassung eines neuen Arzneimittels zu erlangen, sind eine angemessene pharmazeutische Qualität und therapeutische Wirksamkeit sowie Unbedenklichkeit und ein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis vonnöten. In den obligat vorausgegangenen klinischen Studien sind seltene und sehr seltene Nebenwirkungen prinzipiell schlecht – wenn überhaupt – feststellbar. Daher ist neben dem Nutzen der neuen Medikamente, gerade bei hoch-effektiver systemischer Wirksamkeit auch mit bisher unbekannten Nebenwirkungen zu rechnen. Bei anamnestisch bekannter Einnahme derartiger Pharmaka sind daher vonseiten des behandelnden (Zahn-)Arztes besondere Aufmerksamkeit und Vorsicht vonnöten.

Univ.-Prof. Dr. Dr. Monika DaubländerLeitende Oberärztin der Poliklinik für Zahnärztliche ChirurgieUniversitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität MainzPoliklinik für Zahnärztliche ChirurgieAugustusplatz 2, 55131 MainzDr. Dr. Peer W. KämmererKlinik für Mund-, Kiefer- und GesichtschirurgieAugustusplatz 2, 55131 Mainz