Übertragung von Knochenmark oder Stammzellen

Nicht nur Krebserkrankungen und deren Behandlung, auch andere Krankheitsbilder können eine Knochenmarktransplantation (KMT) erforderlich machen. Beispiele sind schwere Formen einer aplastischen Anämie sowie angeborene Immundefekte. Am häufigsten aber ist eine Knochenmark- oder Stammzelltransplantation notwendig, wenn – zum Beispiel durch die Behandlung einer Leukämie oder eines Lymphoms – das Knochenmark massiv geschädigt wurde.

Ist die Tumorerkrankung anders nicht in den Griff zu bekommen, so ist eine Hochdosis-Chemotherapie möglicherweise das Mittel der Wahl. Sie hat zum Ziel, das Knochenmark und damit zugleich die darin befindlichen Tumorzellen vollständig zu zerstören. Nach dieser Behandlung müssen die Zellen des blutbildenden Systems ersetzt werden. Das kann auch notwendig werden nach einer kombinierten Chemo- und Strahlentherapie. Für diese Maßnahme werden Blutstammzellen transplantiert, also pluripotente Zellen, aus denen sich rote und weiße Blutzellen bilden können. Die Blutstammzellen werden dann zusammen mit Knochenmark im Rahmen einer Knochenmarktransplantation oder isoliert aus dem Blut des Spenders als Stammzelltransplantation übertragen.

Die erste KMT wurde in den 60er-Jahren in den USA durchgeführt. Seit den 80er-Jahren ist das Verfahren auch in Europa etabliert. Es wurde inzwischen allerdings weitgehend (bis zu 80 Prozent) von der einfacher durch- zuführenden Stammzelltransplantation abgelöst.

Wie bei anderen Transplantationen auch müssen bei einer KMT die Gewebe von Spender und Empfänger kompatibel sein. Dies ist der Fall, wenn die Gewebeverträglichkeits-Antigene HLA (Human Leukozyte Antigen) eine weitgehende Übereinstimmung zeigen. Derzeit sind rund 6 000 Gewebemerkmale bekannt, wodurch sich rein rechnerisch viele Millionen Kombinationsmöglichkeiten der HLA-Antigene ergeben.

Stammt das Gewebe von einer fremden HLA-Antigen-kompatiblen Person, erfolgt eine sogenannte allogene KMT. Dabei wird zwischen der allogen verwandten und der allogen unverwandten KMT differenziert. Im seltenen Fall, dass das Knochenmark von einem eineiigen Zwilling stammt, spricht man von einer isologen KMT.

Anders als bei anderen Organtransplan- tationen gibt es bei der KMT die Besonderheit, dass – sollte kein kompatibler Spender gefunden werden – trotzdem eine Transplantation des eigenen Knochenmarks möglich sein kann. Dieses wäre dann eine autologe KMT, die aber einer besonderen Vorgehensweise bedarf.

Hierbei wird dem erkrankten Patienten Knochenmark entnommen, aufbereitet und eingefroren. Diese Entnahme erfolgt im Stadium der Remission der Tumorerkrankung, also zu einem Zeitpunkt, an dem die Wahrscheinlichkeit, dass mit der KMT auch maligne entartete Zellen über-tragen werden, möglichst gering ist. Nach der Hochdosis-Chemotherapie erhält der Patient dann das eigene Knochenmark zurück. Ist eine KMT indiziert, werden in der ersten, sogenannten Konditionierungsphase, die Knochenmarkzellen des Patienten komplett zerstört, sei es per Hochdosis-Chemotherapie oder durch eine kombinierte Chemo- und Strahlentherapie. Bei der allogenen KMT werden dem Spender unter Vollnarkose mit Punktionsnadeln aus beiden Beckenknochen etwa 1000 Milliliter eines Gemischs aus Knochenmark und Blut entnommen. Diese Menge bildet sich üblicherweise innerhalb von zwei Wochen vollständig nach, der Knochenmarkspender kann in aller Regel nach zwei bis drei Tagen wieder aus der Klinik entlassen werden. Die Risiken der Knochenmarkspende sind sehr gering und beschränken sich im Wesentlichen auf das Narkoserisiko.

Neben der Transplantation von Knochenmark besteht auch die Möglichkeit der Stammzelltransplantation, also der Übertragung von Blutstammzellen, die aus dem peripheren Blut des Spenders gewonnen werden. Bei den Blutstammzellen handelt es sich um pluripotente Zellen, die sich im Knochenmark über verschiedene Teilungsschritte zu roten oder zu weißen Blutzellen entwickeln können.

Einige Tage vor der Entnahme dieser Stammzellen erhält der Spender ambulant den Wachstumsfaktor G-CSF (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor), der die vermehrte Bildung von Stammzellen im Knochenmark anregt, die dann anschließend ins Blut übergehen. Das G-CSF ist ein körpereigenes glykosyliertes Protein.

Bereits nach wenigen Tagen der Behandlung mit diesem Protein werden die Stammzellen aus dem Blut mittels einer sogenannten Stammzellseparation praktisch „herausgesammelt“. Dabei läuft das Blut ähnlich einem Dialyseverfahren in ein spezielles Gerät und wird dort zentrifugiert. Die Stammzellen werden daraufhin vom Blutplasma und von den Erythrozyten getrennt und bleiben schließlich im Gerät zurück.

Diese Prozedur, bei der – anders als bei der Knochenmarkentnahme aus dem Beckenkamm – keine Vollnarkose erforderlich ist, dauert etwa vier Stunden. Sie muss gegebenenfalls, wenn die „Stamm-zellernte“ nicht ausreichend war, am folgenden Tag wiederholt werden. Außerhalb des Körpers des Spenders werden dann die Zellen weiter vermehrt und schließlich dem Empfänger über einen zentralen Venenkatheter infundiert. Sie wandern ins Knochenmark und bilden dort neues Knochenmarkgewebe.

Blutstammzellen lassen sich auch aus Nabelschnurblut gewinnen, das per se viele Stammzellen enthält. Die Stammzelltransplantation aus dem Nabelschnurblut hat zudem den Vorteil, dass das Risiko von Abstoßungsreaktionen vergleichsweise gering ist. Die Stammzellen aus der Nabelschnur sind zudem für Patienten mit seltenen Gewebemerkmalen oder bestimmte Minoritäten mit geringen Chancen eine weitere Hoffnung auf Heilung. Eine hundertprozentige Übereinstimmung ist nicht notwendig. Das Verfahren hat bislang einen geringeren Stellenwert als die Stammzelltransplantation, was unter anderem daran liegt, dass das Nabelschnurblut in aller Regel nicht genügend Stammzellen enthält, um einen Erwachsenen zu behandeln. Das Verfahren kann jedoch bei der Behandlung erkrankter Kinder und Jugendlicher hilfreich sein. In verschiedenen Städten gibt es inzwischen spezielle Nabelschnurblut-Stammzellbanken.

Bei der allogenen KMT kommt es besonders auf eine möglichst große Übereinstimmung der HLA-Antigene zwischen Spender und Empfänger an. Besonders hoch ist die Wahrscheinlichkeit übereinstimmender Merkmale der Gewebeverträglichkeit innerhalb einer Familie und speziell unter Geschwistern. So beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass ein Bruder oder eine Schwester als KM-Spender geeignet sind, rund 25 Prozent. Im Allgemeinen lässt sich bei jedem dritten Patienten, der einer KMT bedarf, ein geeigneter Spender im Familienkreis finden. Ist dies nicht der Fall, muss nach einem Fremdspender gesucht werden. Dies geschieht über Spenderregister wie das der DKMS, das der Stefan-Morsch-Stiftung (www.stefan-morsch-stiftung.de), des ZKRD (Zentrales Knochenmarkspender-Register Deutschland,www.zkrd.de), der DGHO (Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie,www.dgho.de) sowie des KID (Krebsinformationsdienst,www.krebsinformationsdienst.de). In allen Dateien werden die Gewebemerkmale potenzieller Spender verzeichnet, wobei die DKMS die größte ist. Für rund zwei Drittel der Patienten, die eine allogene KMT benötigen, lässt sich dank dieser Register innerhalb von drei Monaten ein geeigneter Spender finden.

Knochenmark- oder Stammzellspender kann praktisch jeder werden, der körperlich gesund ist, wobei Altersgrenzen von 18 und 55 Jahren festgesetzt wurden. Der Betreffende muss mindestens 50 Kilogramm wiegen und darf andererseits nicht stark übergewichtig sein. Der Body-Mass-Index (BMI) darf nicht über 40 liegen. Der Betreffende darf außerdem nicht an gravierenden Erkrankungen leiden. Dazu gehören eine chronische Erkrankung des Herz-Kreislauf-Systems wie etwa eine koronare Herzerkrankung, eine Herzinsuffizienz oder Herzrhythmusstörungen und eine nicht kontrollierte Hypertonie. Auch chronische Lungenerkrankungen, Blutgerinnungsstörungen, psychische Erkrankungen wie Depressionen sowie eine Schizophrenie, eine Epilepsie, rheumatische Störungen oder Autoimmunerkrankungen schließen die Spende von Knochenmark oder Stammzellen zur Transplantation aus. Das gilt selbstverständlich auch für chronische Infektionen wie eine chronische Hepatitis B oder C sowie für eine HIV-Infektion oder für eine chronische Borreliose.

Wer bereit ist, Knochenmark oder Stammzellen zu spenden, kann sich bei einem Spenderregister registrieren lassen. Mit dieser Registrierung ist automatisch die Einwilligung zur Knochenmark- oder Stammzellspende verbunden. Diese kann allerdings jederzeit widerrufen werden.

Zur Registrierung reicht im Allgemeinen ein Abstrich von der Wangenschleimhaut, den auch ein Zahnarzt oder jeder andere Arzt schon bei der Routine-Inspektion vornehmen kann. Die Registrierung besteht zunächst aus dem Ausfüllen einer Einverständniserklärung und dann der Gewebeprobe mittels Wangenabstrich oder fünf Milliliter Blut. Der Abstrich wird dann in einem speziellen Rückumschlag vom Spender ans DKMS-Labor geschickt. Aus den mit dem Abstrich gewonnenen Körperzellen werden dann die HLA-Merkmale bestimmt und nach dieser Typisierung gespeichert.

Inzwischen ist sogar eine Online-Registrierung möglich. Dazu reicht es, sich bei der Spenderdatei zu melden und ein Registrierungs-Set anzufordern. Der Abstrich wird selbst zu Hause durchgeführt und an die Spenderdatei zurückgeschickt.

Das Ergebnis der HLA-Typisierung wird in anonymisierter Form an das Zentrale Knochenmarkspender-Register Deutschland (ZKRD) und an das National Marrow Donor Program (NMDP) in den USA weitergeleitet, so dass es für die weltweite Spendersuche verfügbar wird.

Wird jemand später von der Datei als potenzieller Spender angezeigt, werden weitere Untersuchungen notwendig, um die tatsächliche Eignung als Spender im jeweiligen Einzelfall zu überprüfen.

Die Wahrscheinlichkeit, später als Spender angefragt zu werden, ist allerdings nicht sehr hoch. Denn die Wahrscheinlichkeit, dass die HLA-Antigene von zwei fremden Menschen übereinstimmen, ist gering. Die Chance erkrankter Menschen, einen geeigneten Spender zu finden, steigt somit mit jedem Menschen, der sich in einer der Knochenmarkspenderdateien registrieren lässt. Allein bei der DKMS sind bislang 2,7 Millionen potenzielle Stammzellspender registriert. Täglich können dadurch weltweit Stammzellen von etwa zwölf DKMS-Spendern vermittelt werden. Andererseits findet in Deutschland jeder fünfte knochenmarks-bedürftige Patient noch keinen passenden Spender, so die Angaben der DKMS. Den Spendern entstehen weder durch die Registrierung als Knochenmark- oder Stammzellspender noch durch die eventuell notwendigen Untersuchungen irgendwelche Unkosten. Diese werden von der Versicherung des Empfängers getragen.

Nach der Hochdosistherapie sind die betroffenen Patienten Krankheitserregern weitgehend schutzlos ausgeliefert und müssen deshalb so lange in einer keimarmen Umgebung bleiben, bis sich das Knochenmark erholt hat und im Körper wieder Blutzellen gebildet werden und damit auch Zellen des Immunsystems. Bis zu diesem Zeitpunkt gelten spezielle Infektionsschutzregeln.

Auch danach besteht weiterhin für etwa zwölf Monate eine erhöhte Infektanfälligkeit, so dass sich die Patienten vor drohenden Infektionen schützen müssen. Deshalb wird ihnen geraten, engen Kontakt zu Tieren zu vermeiden und besonders vorsichtig beim Umgang mit Pflanzen und Pflanzenerde zu sein. Die Betreffenden sollten größere Menschenansammlungen meiden, also auf den Kinobesuch oder den Besuch im Freibad oder des Badesees für eine Zeit verzichten. Auch dürfen keine Lebensmittel verzehrt werden, die häufiger mit Keimen kontaminiert sind wie zum Beispiel Schweinemett, Tartar, Rohmilchkäse, nicht pasteurisierte Milch oder Salat, also ungekochtes Gemüse. Sehr wichtig ist auch eine äußerst sorgfältige Körperhygiene.

Auch bei guter Übereinstimmung der HLA-Antigene kann es in der ersten Zeit nach der KMT oder der Stammzelltransplantation zu Abstoßungsreaktionen, also zu einer Graft-versus-Host-Disease (GvHD) kommen. Insbesondere drohen Reaktionen der Haut, der Leber sowie des Darms. Die GvHD kann unterschiedlich ausgeprägt sein. Sie ist in gewissem Umfang sogar erwünscht, da die Aktivierung des Immunsystems dazu beitragen kann, möglicherweise im Körper zurückgebliebene Tumorzellen zu eliminieren. Der Effekt wird auch als Transplantat-gegen-Krankheit-Effekt oder als Graft-versus-Malignancy (GvM) bezeichnet. Ist die GvHD jedoch stark ausgeprägt, so wird zusätzlich eine immunsuppressive Behandlung erforderlich.

Christine Vetter

Merkenicher Str. 224

50735 Köln

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• Registrierung

Bei der Registrierung werden die Gewebemerkmale analysiert. Dazu reichen fünf Milliliter Blut oder ein Wangenschleimhautabstrich.

• Überprüfung der Merkmale

Sollten die Gewebemerkmale zu einem suchenden Patienten passen, wird dies durch eine erneute Blutprobe nochmals bestätigt und weitere Werte werden ermittelt.

• Gesundheitscheck

Wenn man dann tatsächlich passt, folgen ein gründlicher Gesundheitscheck und ein medizinisches Aufklärungsgespräch. Mit dem endgültigen Einverständnis des Spenders steht einer Stammzellspende nichts mehr im Weg.

• Stammzellspende

zu 80 Prozent ambulant aus der Armvene, vergleichbar mit der Blutplasmaspende; anderenfalls wird unter Vollnarkose Knochenmark aus dem Beckenkamm (Hüftknochen) entnommen

• Stammzelltransplantation

Die Spenderstammzellen werden dem Empfänger transfundiert, wie bei einer Bluttransfusion. Ziel: Einnistung in den Knochenhohlräumen, um wieder neue, gesunde Blutzellen zu bilden.

Orale Beeinträchtigung nach Stammzelltransplantation

Bei Patienten, die eine hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten haben, ist die orale Mukositis die häufigste und augenscheinlichste enorale Komplikation. Die der Transplantation vorausgegangene Radio- und/oder Chemotherapie führt im vorab zu einer Zerstörung der mukosalen Vorläuferzellen und somit zu einem Verlust der Schleimhautintegrität. Die Mukositis kann – als reines Erythem – mild ausgeprägt sein. Aber auch schwere Verläufe bis hin zu ausgeprägten Ulzerationen werden beobachtet. Solche ausgeprägten Mukositiden können durch ihre Schmerzhaftigkeit, besonders bei jeder Art der Nahrungsaufnahme und bei der Mundhygiene, zu einer signifikanten Beeinträchtigung der Lebensqualität führen. Die Erkrankung beginnt typischerweise kurz nach der Transplantation und erreicht einen Höhepunkt nach fünf bis sieben Tagen. Kommt es zu keiner zusätzlichen Infektion und/oder zu Traumata, klingt die Mukositis normalerweise circa 15 bis 22 Tage nach der Transplantation ab.

Nach allogener Stammzelltransplantation sind der Mund und die Mundhöhle weiterhin nicht selten von chronischen Graft- versus-Host-Reaktionen betroffen. Die im Transplantat vorkommenden T-Lymphozyten reagieren hierbei gegen den Organismus des Empfängers. Enoral sind davon vor allem die mukosalen Schleimhäute und die Speicheldrüsen betroffen. Dies führt, vor allem durch die Schmerzhaftigkeit, zu Beeinträchtigungen der oralen Funktionen. Vereinzelt existieren auch Berichte über eine ausgeprägte Karies-Inzidenz dieser Patienten.

Zusammenfassung:Orale Sanierungsmaßnahmen zur Eliminierung enoraler Probleme, die zu einer späteren Infektion führen könnten, sollten bereits vor der Transplantation sorgfältig durchgeführt werden. Insgesamt ist eine Maximierung der oralen Gesundheit zu diesem Zeitpunkt anzustreben. Ist der Patient bereits neutropenisch, ist die Diagnose von Pathologien oftmals durch die supprimierte Inflammationsreaktion erschwert. In diesem Stadium kann dann auch die Durchführung selbst konservativer Therapieregime für den Patienten bereits kritisch sein.

Bei Auftreten der transplantations-assoziierten Mukositis sind die entsprechenden Antibiotika und Analgetika zur Prophylaxe einer Exazerbation einzusetzen. Es existieren Hinweise darauf, dass Patienten mit chronischen enoralen Graft-versus-Host-Reaktionen von topischen Glucocorticoid-Mundspülungen (Budenosid; 3 mg/10 ml, dreimal pro Tag für jeweils zehn Minuten) profitieren. Die gehäufte Entwicklung von sekundären enoralen Krebserkrankungen bei Patienten nach Stammzelltransplantationen verlangt neben einer guten Nachsorge auch einen diagnostischen Blick.

Univ.-Prof. Dr. Dr. Monika DaubländerLeitende Oberärztin der Poliklinik für Zahnärztliche ChirurgieUniversitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität MainzPoliklinik für Zahnärztliche ChirurgieAugustusplatz 255131 MainzDr. Dr. Peer W. KämmererKlinik für Mund-, Kiefer- und GesichtschirurgieAugustusplatz 255131 Mainz