Krebsforscher feiern Erfolge beim malignen Melanom

Mit dem Wirkstoff Vemurafenib gibt es seit Kurzem eine Substanz, mit der sich bei Patienten mit malignem Melanom und sogenannter BRAF-Mutation eine Behandlung realisieren lässt, die sich direkt am molekulargenetischen Hintergrund des Tumors orientiert und in die pathologische Signalgebung eingreift. Der Wirkstoff hemmt das Tumorwachstum und verlängert das Über-leben der Patienten. Therapiefortschritte hat es darüber hinaus durch den Immunmodulator Ipilimumab gegeben.

Bei beiden Behandlungsansätzen, der zielgerichteten Therapie wie auch der Immuntherapie, wird bereits intensiv an der Optimierung der Strategien gearbeitet, wie beim diesjährigen ASCO, der Jahrestagung der Amerikanischen Gesellschaft für klinische Onkologie, in Chicago deutlich wurde.

Einer der neuen Hoffnungsträger bei der zielgerichteten Therapie des malignen Melanoms ist der BRAF-Inhibitor Dabrafenib, der ersten Studien zufolge eine mehr als 60-prozentige Reduktion des Progressionsrisikos gegenüber der bisherigen Standardbehandlung erwirkt.

Mit dem Wirkstoff Trametinib ist eine wei- tere Substanz der zielgerichteten Therapie in Entwicklung. Dabei handelt es sich um einen sogenannten MAP-Kinasehemmer, dessen Wirksamkeit derzeit bei Patienten mit und ohne Resistenz auf einen BRAF- Inhibitor erprobt wird. Die Forscher ver-sprechen sich von Trametinib wie auch von Dabrafenib, das quasi eine Nachfolgesubstanz des Vemurafenib darstellt, unter der Therapie auftretende Resistenzen zu durchbrechen und so die Überlebenszeit der Patienten weiter verlängern zu können. Die ersten Studien sind vielversprechend und nähren Hoffnungen auf ein weiteres wirksames Therapieprinzip gegen das maligne Melanom. Darüber hinaus wird als weitere Neuerung der sogenannte MEK 1/2-Inhibitor Selumetinib in seiner Wirksamkeit beim malignen Melanom geprüft. Vorgestellt wurde beim ASCO das Ergebnis einer doppelblinden Phase-II-Studie, in der die Substanz bei Patienten mit BRAF-Mutation erprobt wurde. Laut Studienleiter Prof. Dr. Mark Middleton aus Oxford zeigte sich eine signifikante Besserung des progressionsfreien Überlebens.

Ferner gibt es neue Daten zur Immuntherapie mit Ipilimumab. Der Immunmodulator bessert signifikant das Überleben, führt nach Prof. Dr. Stephen Hodi, Boston, allerdings bei bis zu 25 Prozent der Patienten zu gravierenden Nebenwirkungen. Eine deut-liche Reduktion schwerer Nebenwirkungen ist Studien zufolge jedoch zu erzielen, wenn die Patienten zusätzlich zu dem Immun- modulator den Wachstumsfaktor GM-CSF erhalten. Dadurch ergaben sich zugleich sogar signifikante Überlebensvorteile des neuen Therapieregimes.

Geprüft wird ferner, ob sich auch beim fortgeschrittenen Melanom Vorteile durch die Hemmung der Bildung neuer Blutgefäße im Tumor (Angiogenesehemmung) erwirken lassen. Eine erste Interimsanalyse einer Studie mit dem Angiogenesehemmer Bevacizumab ergab laut Studienleiterin Dr. Pippa Corrie, London, keinen Unterschied hinsichtlich des Gesamtüberlebens, was nach ihren Worten aber auch nicht zu erwarten war.

„Eine abschließende Bewertung wird wohl erst nach einer Beobachtungszeit von fünf Jahren möglich sein“, so Corrie. Bereits jetzt aber zeigten sich Vorteile des Angiogenesehemmers bei der Rezidivrate, die unter Bevacizumab 39 Prozent betrug und in der Kontrollgruppe bei 44 Prozent lag. Das mittlere krankheitsfreie Intervall der Patienten war unter dem Angiogenesehemmer dadurch deutlich länger. Auch hinsichtlich des Auftretens von Fernmetastasen konnten unter Bevacizumab Vorteile gesichert werden. Der Wirkstoff wurde, so Corrie, von den Patienten gut vertragen.

Ein völlig neuer Wirkansatz beim malignen Melanom wird derzeit mit der viralen onkolytischen Immuntherapie mittels T-VEC (Talimogene Laherparepvec) realisiert. Die Substanz vermittelt quasi eine virolytische Vakzinierung. Sie bewirkt eine Tumorlyse und stimuliert zugleich die systemische Immunantwort gegen den Tumor. Der Wirkstoff wird direkt in den Tumor injiziert und führt, so Prof. Dr. Howard L. Kaufman, Chicago, zu beeindruckenden kompletten Ansprechraten. Eine eindeutige Überlegenheit des neuen Regimes gegenüber der Kontrollgruppe war nach Kaufman bemerkenswerterweise in allen untersuchten Subgruppen zu sichern, unabhängig vom jeweiligen Tumorstadium, vom Geschlecht der Patienten und von deren allgemeinem Gesundheitszustand.

Auch die bereits vorliegenden Ergebnisse zu sekundären Endpunkten sind laut Kaufman sehr positiv: So wurde die Zeit bis zum Therapieversagen durch T-VEC verlängert und es zeigte sich auch eine Verlängerung der Überlebenszeit der Patienten, wobei die endgültige Auswertung noch aussteht.

Bei T-VEC handelt es sich nach Prof. Dr. Kim Allyson Margolin, Seattle, um einen innovativen Ansatz der Immuntherapie. Der Wirkstoff GM-CSF, der an ein Herpes-Virus gekoppelt ist, wird direkt ins Tumorgewebe injiziert, wo sich das Virus in den Zellen repliziert, bis die Membran der Krebszellen reißt. Die Zellen werden dadurch zerstört. Das enthaltene Virus wird zusammen mit GM-CSF lokal ins Tumorgewebe freigesetzt und vermittelt eine systemische Aktivierung der Immunantwort gegen den Tumor. Somit wird laut Margolin eine onkolytische Virustherapie realisiert oder – je nachdem, wie man die Behandlungsstrategie betrachtet – eine virolytische Vakzination.

Die Studienergebnisse sind nach Margolin beeindruckend: „Wir kommen offenbar beim malignen Melanom vom Dunklen ins Licht“, erklärte die Medizinerin.

Doch nicht nur beim kutanen Melanom gibt es Behandlungsfortschritte, sondern auch beim fortgeschrittenen Aderhaut- melanom. Das belegt eine beim ASCO 2013 in Chicago präsentierte erste Phase-II-Studie, in der 96 Patienten mit uvealem Melanom mit dem MEK-Inhibitor Selumetinib behandelt wurden.

Das Studienergebnis war positiv: So wurde das mediane progressionsfreie Überleben durch Selumetinib mit 15,9 Wochen gegenüber sieben Wochen unter der herkömm- lichen Chemotherapie praktisch verdoppelt. Bei 50 Prozent der Patienten wurde zudem unter der Prüfmedikation eine deutliche Tumorschrumpfung beobachtet.

„Das sind hoffnungsvolle Daten“, sagte Prof. Dr. Richard Caravajal, New York. Das Untersuchungsergebnis ist nach seinen Worten von besonderer Relevanz, da eine effektive systemische Therapie beim Aderhautmelanom bislang ansonsten nicht verfügbar ist.

Christine Vetter

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