Zahnärzte sollten Nicht-Opioide gezielter einsetzen

Aktuell leben in Deutschland rund 17,3 Millionen Menschen, die 65 Jahre und älter sind. Das sind etwa 21 Prozent der Bevölkerung. Statistischen Berechnungen zufolge könnte ihr Anteil 2060 auf rund 33 Prozent steigen [Statistisches Bundesamt, 2015]. Die fünfte Mundgesundheitsstudie (DMS V) zeigt, dass heute weniger jüngere Senioren (65- bis 74-Jährige) zahnlos sind [Institut der Deutschen Zahnärzte (IDZ), 2016]. Durchschnittlich besitzen sie heute fünf Zähne mehr als 1997. Gleichzeitig gibt es jedoch mehr pflegebedürftige Menschen, die nicht mehr selbstständig ihre Zahnarzttermine wahrnehmen können [IDZ, 2016]. Somit verlagern sich Zahn- und Kiefererkrankungen aufgrund des demografischen Wandels immer weiter ins höhere Alter, in dem Patienten vermehrt an chronischen Krankheiten leiden [IDZ, 2016]. 

Mittlerweile leiden 45 Prozent der Männer und 56 Prozent der Frauen über 65 Jahre an Gesundheitsproblemen in drei oder mehr Krankheitsbereichen [Moßhammer, 2016]. Bereits das gleichzeitige Vorliegen von zwei oder mehr chronischen Erkrankungen wird als Multimorbidität bezeichnet [Salive, 2013]. Ein zentraler Risikofaktor für die zahnärztliche Behandlung alter und geriatrischer Patienten ist die Polymedikation. Unter Polymedikation oder Polypharmazie versteht man allgemein die Einnahme von fünf und mehr Wirkstoffen. Allerdings fehlt zurzeit noch eine international verbindliche und einheitliche Definition [Marengoni, 2015; Masnoon, 2017]. In der „Studie zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland“ (DEGS) findet sich bei 42 Prozent der Männer und bei 51 Prozent der Frauen über 65 Jahre eine Polypharmazie [Knopf, 2013].

Pharmaka wirken im Alter nicht grundsätzlich „anders“, aber Gebrechlichkeit, Änderungen der Zell- und Organstrukturen, multiple Erkrankungen und Arzneimittelinteraktionen machen die angemessene Pharmakotherapie bei alten Patienten deutlich schwieriger als bei jungen und erfordern ein individuelles Eingehen auf die spezifische Situation jedes Patienten [Dittrich, 2013] (Abbildung 1).

 In England verzeichnete eine Verlaufsstudie zwischen 1984 und 2005 einen Anstieg der Patienten mit regelmäßiger Medikamenteneinnahme in allgemeinzahnärztlichen Praxen von 35 auf 43,8 Prozent [Carter, 2007]. Die Daten dürften stellvertretend für eine generelle Entwicklung in den Industrieländern stehen. Doch auch in Schwellenländern scheint es einen ähnlichen Trend zu geben – beispielsweise nehmen in Indien zwischen 40 und 50 Prozent der Patienten in zahnärztlichen Praxen ein oder mehrere Medikamente ein [Aggarwal, 2011]. Diese Multimedikation führt dazu, dass der Einsatz der üblichen dentalen Pharmaka immer öfter am individuellen Risikoprofil des einzelnen Patienten ausgerichtet werden muss [Carter, 2007; Fitzgerald, 2015]. Gleichzeitig steigt durch die Einführung neuer Wirkstoffe das Risiko unerwünschter Arzneimittelreaktionen in der Mundhöhle und unerwarteter Wechselwirkungen [Yuan, 2015]. In einer Übersichtsarbeit zu den zahnärztlich relevanten Wechselwirkungen der 50 meistverordneten Medikamente in Deutschland (TOP 50) fanden sich vor allem Interaktionen in den Bereichen der kardialen Erregungsleitung, der systemischen Adrenalinwirkung, der Regulation des Blutzuckerspiegels und der Beeinflussung des Blutungsrisikos [Halling, 2013].

Die seit 2013 verfügbaren zahnärztlichen Verordnungsdaten aus dem jährlich erscheinenden „Arzneiverordnungs – Report“ [Halling 2014, 2015, 2016, 2017b; Schwabe, 2013] sollen im Folgenden verwendet werden, um Risiken und Wechselwirkungen der von Zahnärzten bevorzugt verordneten Analgetika und Antibiotika bei älteren, multimedikamentierten Patienten aufzuzeigen.

Bei den Analgetika steht bei den Zahnärzten mittlerweile das nichtsteroidale Antiphlogistikum (NSAR) Ibuprofen mit einem Anteil von 88 Prozent im Jahr 2016 weit an der Spitze der Verordnungen [Halling, 2017b; Halling, 2018] (Tabelle 1). Andere Wirkstoffe spielen keine nennenswerte Rolle mehr.

Nebenwirkungen, die unter NSAR auftreten können, sind: gastrointestinale Störungen, Nierenfunktionsstörungen, Blutdrucksteigerung, Thrombozytenaggregationshemmung, kardiovaskuläre Effekte und allergische Reaktionen. Da Ibuprofen ein typischer Vertreter der Gruppe der NSAR ist, zeigt es auch die entsprechenden Neben- und Wechselwirkungen. Nach bisherigem Kenntnisstand führen NSAR zu einer drei- bis fünffachen Erhöhung des Risikos für Komplikationen im oberen Gastrointestinaltrakt (GI) [Henry, 2003]. Bekannte Risikofaktoren sind unter anderem ein höheres Alter, eine Ulcusanamnese oder die gleichzeitige Gabe von Glukokortikoiden [Hernandez-Diaz, 2000] (Tabelle 3). 

Anhand einer Metaanalyse von Beobachtungsstudien aus den Jahren 1980 bis 2011 wurde jetzt das relative Risiko für diese GI-Komplikationen (obere GI-Blutung, Perforation, Ulkus) bei einzelnen NSAR einschließlich Coxiben im Vergleich zu keiner Einnahme von NSAR untersucht [Castellsague, 2012]. Das gepoolte, relative Risiko von Ibuprofen lag mit 1,84 deutlich vor Diclofenac (3,34) und Ketoprofen (3,92), aber nur etwas schlechter als der reine Cycloxygenase-2-Inhibitor Celecoxib (1,45) [Coxib and traditional NSAID Trialists‘ (CNT) Collaboration, 2013]. Bei einem erhöhten gastrointestinalen Risikoprofil (zum Beispiel M. Crohn) ist der Zusatz eines Magenschutzes zu traditionellen NSAR wie Ibuprofen oder die Wahl eines selektiven COX-2-Hemmers angezeigt.

Da die Hypertonie und die ischämischen Herzkrankheiten zu den zehn häufigsten hausärztlichen Diagnosen zählen [KBV, 2015], ist die Metaanalyse von Trelle und Mitarbeitern von Bedeutung, in der erstmals klar nachgewiesen wurde, dass NSAR mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen behaftet sind [Trelle, 2011]. Eine kürzlich publizierte Metaanalyse bestätigte diese Ergebnisse, fand aber sogar bei nur kurzzeitigem Gebrauch von NSAR Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Myokardinfarkte [Bally, 2017]. Letztlich bleibt der Einsatz von NSAR bei kardiovaskulären Risikopatienten problematisch.

Bei schweren Leberfunktionsstörungen (cave: Alkoholismus), peripherer arterieller Verschlusskrankheit und/oder zerebrovaskulärer Erkrankung sind NSAR kontraindiziert [Kojda, 2016]. Nehmen Patienten dauerhaft Thrombozytenaggregationshemmer wie Clopidogrel oder Acetylsalicylsäure ein, muss man bei einer Komedikation von NSAR mit einer Erhöhung des Blutungsrisikos rechnen (Tabelle 3). Da in der Schmerztherapie nicht selten NSAR mit Antidepressiva kombiniert werden, ist bei der gleichzeitigen Einnahme von Serotonin-Reuptakehemmern (SSRI) (zum Beispiel Citalopram) und NSAR besonders auf die verstärkte Blutungsneigung aufgrund der wirkstoffspezifischen Thrombozytenfunktionshemmung der SSRI zu achten [Loke, 2008] (Tabelle 3). Eine verstärkte Blutungsneigung kann natürlich auch bei jeder Kombination von NSAR mit Antikoagulantien, Heparinen oder weiteren Thrombozytenaggregationshemmern auftreten [Donnerer, 2017].

Dagegen ist das Potenzial von Interaktionen bei Paracetamol, das bei geriatrischen Patienten als schwaches Analgetikum der Wahl gilt, deutlich geringer. Dennoch muss Paracetamol wegen der reduzierten Leberfunktion im Alter vorsichtig dosiert werden. Empfehlenswert sind eine Einzelhöchstdosis von 500 mg, eine Tageshöchstdosis von 2 g sowie ein Dosisintervall von sechs Stunden. Als weitere Alternative kann nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung auch Metamizol verordnet werden, das allerdings ebenso wie Paracetamol nicht antiphlogistisch wirkt [Kojda, 2016]. Metamizol ist jedoch ausschließlich zur Behandlung von starken Schmerzen zugelassen. Bei leichten oder mittelstarken Schmerzen darf Metamizol nicht angewendet werden. Das Risiko für das Auftreten einer Agranulozytose steigt, falls Metamizol länger als eine Woche eingenommen wird. Deshalb sollte das Blutbild einschließlich Differenzialblutbild während einer mehrtägigen Behandlung regelmäßig kontrolliert werden [Stamer, 2017]. 

Mindestens zwei Millionen Deutsche und jeder Dritte über 75 Jahre haben eine eingeschränkte Nierenfunktion [Girndt, 2016]. Prostaglandine, aber auch Thromboxan spielen dabei eine zentrale Rolle in der Regulation. Sie gelten als Garanten für eine ausreichende Nierenperfusion. Die Stimulation der Prostaglandinsynthese durch die Cyclooxygenasen – und in der Folge die Vasodilatation – ist besonders wichtig bei Volumenmangel infolge von Diarrhö oder Erbrechen und bei sinkendem renalem Blutfluss, zum Beispiel bei Herzinsuffizienz oder Leberzirrhose (Abbildung 1). Nimmt der Patient COX-Hemmer wie NSAR ein, kann sich eine bestehende Nierenfunktionsstörung weiter verschlechtern [Murray,1995]. Deshalb erfordert die Therapie mit NSAR bei Menschen mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei geriatrischen Patienten eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung mit regelmäßigen Kontrollen der Nierenfunktion. 

Grundsätzlich können alle NSAR die Wirkung von Antihypertensiva verringern. Dies gilt auch für die ACE–Hemmer (zum Beispiel Ramipril), die mit über 59 Millionen Verordnungen den ersten Platz aller ärztlichen Verordnungen einnehmen [Schröder, 2018]. In einer aktuellen, retrospektiven Kohortenstudie wurde die Nephrotoxizität bei kombinierter Einnahme von Antihypertensiva und NSAR anhand eines Kollektivs von knapp 500.000 Patienten überprüft. Interessanterweise wurde bei der häufigen gleichzeitigen Gabe zweier Antihypertensiva und NSAR ein deutlich erhöhtes Risiko für Nierenschäden gefunden. Die höchste Gefährdung besteht der Studie zufolge bei kurzfristiger Gabe (in den ersten 30 Tagen der Einnahme) mit einem relativen Risiko von 1,82 [Lapi, 2013].

Die physiologischen Veränderungen im Alter disponieren zu einem erhöhten Infektionsrisiko. Die besondere Sensibilität für Infektionen im Alter beruht auf der Kombination unterschiedlicher Faktoren. Von großer Bedeutung ist die sogenannte Immunseneszenz, die durch verminderte Funktionen von B- und T-Lymphozyten bedingt ist, weiterhin die verzögerte und verminderte Reaktion des angeborenen Immunsystems und die herabgesetzte Antikörperbildung nach Infektionen. Weitere Faktoren sind veränderte Haut- und Schleimhautabwehrfunktionen, degenerative Veränderungen von Knochen und Kollagen, eine Verminderung der respiratorischen Funktionen sowie häufig existierende Grunderkrankungen (Diabetes; renale, kardiale und hepatische Insuffizienzen und andere) (Abbildung 1). Auch die häufige Versorgung mit prothetischem Material (Gelenkprothesen, Herzklappen, Zahnimplantate) disponiert vermehrt zu Infektionen, die diese Implantate betreffen. Symptome und klinische Infektionszeichen (wie Fieber und Schüttelfrost) sind beim älteren Menschen eher selten, und kognitive Störungen oder Demenz erschweren zusätzlich die frühzeitige Diagnose einer Infektion. 

Antibiotika haben bei Senioren normalerweise keine anderen Nebenwirkungen als bei Jüngeren. Allerdings können Häufigkeit und Schweregrad abweichen. Die Dosisanpassung ist aufgrund physiologischer Veränderungen der Pharmakokinetik schwierig (Abbildung 1). Eine fehlende Adaptation der Dosierung kann zu einer ungewollten Überdosierung und damit zu schweren Nebenwirkungen führen. Das Problem wird durch die häufige Polypharmakotherapie bei geriatrischen Patienten aufgrund zahlreicher Arzneimittelwechselwirkungen noch deutlich erschwert [Corsonello, 2015; Pea, 2018]. Altersbedingte Veränderungen der Resorption von oral verabreichten Antibiotika können durch eine verminderte Ösophagusperistaltik und auch die verminderte Produktion von Magensäure bedingt sein (Abbildung 1). Ein erheblicher Anstieg des Magen-pH-Werts, zum Beispiel durch die gleichzeitige Gabe von Antazida oder Protonenpumpeninhibitoren, kann die Löslichkeit und die chemische Stabilität von Betalaktam-Antibiotika wie Amoxicillin sowie von Makroliden beeinflussen und deren Bioverfügbarkeit herabsetzen.

Anteile der verschiedenen Analgetika(gruppen) bei den zahnärztlichen Verordnungen 2012–2016 (100 % = alle zahnärztlich verordneten Analgetika des Jahres)

Quelle: F. Halling; Tabelle 1

Bei den zahnärztlichen Antibiotikaverordnungen hat Clindamycin neben den Aminopenicillinen seit Langem einen erheblichen Anteil [Halling, 2010; Halling, 2017c] (Tabelle 2), der im Vergleich zu den ärztlichen Verordnungen in Deutschland wie auch im internationalen Vergleich sehr auffällig ist [Halling, 2017c].

Allerdings lässt sich mittlerweile eine deutliche Trendwende zugunsten der Aminopenicilline (speziell Amoxicillin) und zuungunsten des Clindamycins erkennen (Tabelle 2). Damit entwickeln sich die zahnärztlichen Antibiotikaverordnungen zunehmend in Richtung der bereits seit 2002 gültigen Leitlinien der DGZMK [Al-Nawas, 2002]. Metronidazol, Tetrazykline und Makrolide spielen nur eine untergeordnete Rolle.

Entwicklung des Verordnungsanteils der verschiedenen antibiotischen Wirkstoffgruppen, die von Zahnärzten 2008/09 bzw. 2015 verordnet wurden (in %)

Quelle: F. Halling; Tabelle 2; (* p < 0,05)¹ Halling, 2010; ² Halling, 2017c

Bekanntermaßen reduzieren Antibiotika durch Störung der Darmflora die Synthese von Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren. Marcumar-Patienten, die gleichzeitig Antibiotika einnehmen, haben dadurch ein erhöhtes Blutungsrisiko (Tabelle 3). Diese Interaktion ist besonders problematisch, da sie in vielen Beipackzetteln sowie in der Roten Liste nicht erwähnt wird. Das Ausmaß, in dem die Blutgerinnung beeinflusst wird, ist je nach Antibiotikaklasse unterschiedlich groß. Die stärkste Erhöhung der Blutungsneigung wird für die Klasse der Chinolone beobachtet. Amoxicillin mit Clavulansäure geht mit einem etwa doppelt so hohen Risiko für Blutungen einher. Mit Amoxicillin allein ist es etwas geringer. Ob auch die neuen Antikoagulantien mit diesen Wirkstoffen interagieren, ist unklar. Drei weitere Antibiotika, die in der Zahnmedizin verwendet werden, nämlich Erythromycin, Clarithromycin und Metronidazol, sind klassische Inhibitoren der Cytochrome P450-Enzyme. Diese Enzyme sind für die Metabolisierung vieler Arzneistoffe verantwortlich. Dazu gehört auch Marcumar, dessen Blockade der Metabolisierung durch die gleichzeitige Einnahme der oben genannten Antibiotika zu massiven Erhöhungen der INR und damit zu fatalen Blutungen führen kann. In diesen Fällen ist die situationsadaptierte Reduktion der Marcumar-Dosis gerade bei älteren Patienten obligatorisch [Hylek, 2001; Hersh und Moore, 2015].

Bei Anwendung eines Kombinationspräparats aus Aminopenicillin und β-Laktamasehemmer sind die Leberenzyme engmaschig zu kontrollieren, um eine mögliche Arzneimittel-induzierte Hepatitis frühzeitig zu erkennen. Zusätzlich muss mit dem vermehrten Auftreten von gastrointestinalen Nebenwirkungen gerechnet werden [Gresser, 2001].

Durchfall, woran etwa 2 bis 25 Prozent der Patienten erkranken, ist eine bekannte Nebenwirkung der Antibiotikabehandlung. Der häufigste Grund für eine Antibiotika-assoziierte Diarrhö ist eine Störung der normalen Darmflora. Ungefähr 20 bis 30 Prozent der Fälle werden durch eine Clostridium-difficile-Infektion ausgelöst. Diese spezielle Form wird als Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) oder Clostridum-difficile-Infektion (CDI) bezeichnet [Eckmans, 2008; National Institute for Health and Care Excellence, 2015). Die Letalität der CDAD allein beträgt 1 bis 2 Prozent, allerdings ist in 10 bis 20 Prozent der CDAD-Fälle bereits eine pseudomembranöse Kolitis nachweisbar. Hier kann bei älteren Patienten mit Komorbiditäten in Verbindung mit hypervirulenten Stämmen die Letalität auf 6 bis 30 Prozent ansteigen [Eckmans, 2009]. Nach neueren Beobachtungen kann der CDI eine Therapie mit fast jedem Antibiotikum vorausgegangen sein [Vardakas, 2016]. Allerdings konnten in zwei Metaanalysen, in denen die Abhängigkeit von Clostridium difficile-Infektionen von der Art des Antibiotikums untersucht wurde, nachgewiesen werden, dass Clindamycin ein sechsfach höheres Risiko gegenüber Penicillinen beziehungsweise ein vierfach höheres Risiko gegenüber Penicillinen und Cephalosporinen aufweist, eine CDI auszulösen [Brown, 2013; Vardakas, 2016]. Die Bedeutung der teils ungerechtfertigten und inadäquaten Verordnung antimikrobieller Substanzen durch Zahnärzte für das gehäufte Auftreten von Clostridium-difficile-assoziierten Erkrankungen wird auch in einem kürzlich publizierten Review hervorgehoben [Beacher, 2015]. Weiterhin zeigte Clindamycin bei odontogenen Infektionen mit anaerob-aeroben Erregern deutlich höhere Resistenzquoten als Phenoxymethylpenicillin und Amoxicillin und kommt somit lediglich als Reserveantibiotikum bei Penicillinallergie infrage [Eckert, 2014; Poeschl, 2010] 

Wechselwirkungen verschiedener TOP-50-Wirkstoffe mit gängigen zahnärztlichen Antibiotika und Analgetika

Quelle: F. Halling; Tabelle 3

Makrolide spielen in der Zahnmedizin hauptsächlich als Alternative bei Vorliegen einer Penicillinallergie noch eine Rolle. Potenziell lebensgefährliche kardiale Nebenwirkungen in Form von Arrhythmien oder sogar Kammerflimmern können bei der Verordnung von Makroliden wie Erythromycin/Clarithromycin bei gleichzeitiger Einnahme der häufig verordneten trizyklischen Antidepressiva Opipramol und Amitryptilin oder des SSRI Citalopram auftreten [Cascorbi, 2012] (Tabelle 3). Außerdem können diese „älteren“ Makrolide zusammen mit Calciumkanalblockern wie Amlodipin zu einer starken Blutdrucksenkung führen [Halling, 2013] (Tabelle 3). Aufgrund der besseren Bioverfügbarkeit und der deutlich längeren Verweildauer im Gewebe sollten die „neueren“ Makrolide (Roxithromycin und Azithromycin) in der Therapie bevorzugt werden [Al-Nawas, 2010].

Da man die Zahnheilkunde als „integralen Bestandteil“ der ärztlichen Heilkunde ansehen muss [Groß, 2011], ist es wichtig, die Interdependenzen zwischen zahnärztlichen und ärztlichen Verordnungen zu beleuchten. Es zeigt sich, dass die in den klassischen zahnärztlichen Verordnungsbereichen Antibiotika und Analgetika bevorzugten Wirkstoffe beachtenswerte Nebenwirkungen aufweisen und in vielerlei Hinsicht mit den 50 am häufigsten verordneten Wirkstoffen (TOP 50) in der Humanmedizin interagieren (Tabelle 3). 

Trotzdem ist die Sicherheit der Arzneimitteltherapie auch bei multimorbiden Patienten mit Polypharmazie jederzeit zu gewährleisten – vor allem im Hinblick darauf, dass sich die Wirkungen und die Metabolisierung vieler Medikamente mit zunehmendem Lebensalter verändern und die Anzahl der benötigten Medikamente bei Multimorbidität zunimmt (Abbildung 1). Infolgedessen sollte bei dieser Patientengruppe vor geplanten zahnärztlichen Behandlungen ein individuelles Risikoprofil erstellt werden [Strietzel, 2018]. Ein wichtiges Instrument ist dabei die eingehende Anamnese [Halling, 2017a].

Die seit 2013 vorliegenden Daten zu den zahnärztlichen Analgetika- und Antibiotikaverordnungen erlauben erstmals einen verordnungsbasierten Überblick über die zahnärztliche Pharmakotherapie in Deutschland. Leider zeigen sich in beiden Gebieten Defizite in der Verordnungsstruktur.

Bei den Analgetika/Antiphlogistika ist die seit 2012 zunehmende Dominanz des NSAR Ibuprofen mit einem Anteil von zuletzt 88 Prozent an den Verordnungen zumindest bedenklich (Tabelle 1). Aufgrund der Vielzahl der bekannten Kontraindikationen sowie Neben- und Wechselwirkungen der NSAR sollten die Zahnärzte die Palette aller verfügbaren Nicht-Opioide wesentlich gezielter und patientenadaptierter nutzen [Halling, 2018]. Bei leichteren bis mittelgradigen Schmerzen sollte Paracetamol wieder verstärkt therapeutisch eingesetzt werden. Bei den Antibiotika ist der Anteil der Clindamycinverordnungen mit mehr als 30 Prozent auch im internationalen Vergleich immer noch viel zu hoch [Halling, 2017c]. Vor dem Hintergrund der zunehmenden Resistenzraten bei Clindamycin und der potenziell gravierenden gastroenteralen Nebenwirkungen ist ein verstärkter Einsatz von Aminopenicillinen empfehlenswert. Natürlich sollte weiterhin angestrebt werden, die absolute Zahl an Verordnungen soweit wie möglich zu reduzieren. Hier haben die Zahnärzte mit einer Reduktion von 14 Prozent zwischen 2012 und 2015 ein positives Zeichen gesetzt [Halling, 2017c].

Dr. Dr. Frank Halling

Gesundheitszentrum Fulda
Praxis für MKG-Chirurgie/Plast. Operationen
Gerloser Weg 23a, 36039 Fulda

und

Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie am Universitätsklinikum Marburg
Baldingerstr., 35043 Marburg
Dr.Halling@t-online.de

Univ.-Prof. Dr. Dr. med. Andeas Neff

Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie am Universitätsklinikum Marburg
Baldingerstr., 35043 Marburg
neffa@med.uni-marburg.de

PD Dr. Dr. Dr.Thomas Ziebart

Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie am Universitätsklinikum Marburg
Baldingerstr., 35043 Marburg
thomas.ziebart@uk-gm.de

Risiken der zahnärztlichen Medikation bei älteren Patienten mit Polymedikation

F. Halling, A. Neff, T. Ziebart

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