Endothelin-Rezeptor-Antagonisten bei Stoffwechselerkrankungen

Die Regulatorfunktionen von ET-1 Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, wie dem dual angreifenden Bosentan, machen diese zu einem interessanten Behandlungsprinzip für schwere Stoffwechselerkrankungen aus dem Formenkreis der Kollagenosen, unter denen der Lupus erythematodes, der arterielle Lungenhochdruck oder das Raynaud-Syndrom wohl die bekanntesten darstellt.

Bosentan besitzt bereits eine Zulassung als Therapie seltener Erkrankungen („orphan drug“) bei Patienten mit Kollagenosen (zum Beispiel Gewebeverhärtungen, so genannte Sklerodermien) in Assoziation mit pulmonaler arterieller Hypertonie (APAHSSc). Auch scheinen erste Ergebnisse bei Patienten mit schwerem Raynaud-Syndrom hier eine Perspektive zu eröffnen.

Die neuen Daten wurden auf einer Tagung Ende November vergangenen Jahres in Berlin zusammengetragen, die unter Leitung von Prof. Thomas Krieg von der Universität Köln stattfand.

Wie Gabriela Riemekasten, Berlin, einleitend ausführte, gehört die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) mit schätzungsweise rund 100 000 symptomatischen Patienten weltweit zu den seltenen Erkrankungen. Die PAH kommt sehr häufig in Assoziation mit Kollagenosen vor. So ist die progressive systemische Sklerodermie bei zehn bis 40 Prozent der Patienten mit einem Lungenhochdruck assoziiert (APAH-SSc). Durch das Überwuchern der Funktionsgewebe mit bindegewebigen Kollagenen im Sinne einer Fibrosierung werden Organe wie die Niere, Herz und Gastrointestinaltrakt mit der Zeit irreversibel zerstört. Besonders aggressiv ist jedoch in den meisten Fällen der Befall der Lunge. Diese Komplikation der Kollagenosen stellt daher auch die häufigste Todesursache der betroffenen Patienten dar. Die Lungenbeteiligung kann sich als Hochdruck oder als Fibrose der Lunge äußern.

Patienten mit APAH-SSc haben eine deutlich schlechtere Prognose als Patienten mit der selteneren idiopathischen Form der arteriellen pulmonalen Hypertonie, die nicht mit einer anderen Erkrankung assoziiert ist (IPAH). So beträgt das mittlere Überleben von Patienten mit IPAH ab Diagnosestellung unbehandelt 2,8 Jahre, während Patienten mit APAH-SSc nur eine mittlere Lebenserwartung von einem Jahr haben. An diesen Zahlen lässt sich auch ablesen, dass solche Systemerkrankungen eine schlechtere Prognose haben als die meisten Krebsformen.

Zur Therapie von Patienten mit APAH-SSc stehen prinzipiell sowohl symptomatische (vor allem Kortison) als auch spezifische Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung. Kalziumantagonisten können eine Abnahme des Gefäßtonus der Pulmonalgefäße herbeiführen, allerdings sind sie für diese Indikation nicht zugelassen und die Ansprechrate ist sehr niedrig; bei Patienten mit idiopathischer PAH liegt sie in der Langzeittherapie unter zehn Prozent, bei Patienten mit APAH-SSc sogar noch niedriger. Das sehr wirksame Prostaglandin Epoprostenol muss intravenös gegeben werden. Mit dieser Intervention wurden in klinischen Studien positive Effekte auf die körperliche Belastbarkeit und die Hämodynamik nachgewiesen. Es treten jedoch zum Teil gravierende Nebenwirkungen, wie schwere Infektionen, Thrombosen, Herzversagen, auf, so dass auch diese Behandlung nicht routinemäßig eingesetzt werden kann.

Zur Beurteilung der Wirksamkeit von Bosentan bei Patienten mit APAH-SSc wurde eine Subgruppenanalyse aus den beiden Zulassungsstudien, der Pilotstudie 351 und der BREATHE-1-Studie durchgeführt. Es waren insgesamt 52 Patienten mit APAH-SSc eingeschlossen worden. Nach zwölf beziehungsweise 16 Wochen Behandlung zeigte sich eine signifikante Verbesserung der Sechs-Minuten-Gehstrecke sowie der körperlichen Leistungsfähigkeit (NYHA-Klasse). Die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung oder zum Tod konnte in der Bosentan-Gruppe im Vergleich zu Plazebo signifikant verlängert werden. Die Abbildung zeigt, dass sich durch Bosentan die (schlechtere) Prognose der APAH-SSc-Patienten der Überlebensrate von Patienten mit IPAH anglich, die konventionell behandelt wurden. Eine solche Verlangsamung der Progredienz dieser vielfach rasch fortschreitenden Erkrankung sei bereits als wichtiger Behandlungserfolg einzustufen, so Dr. Riemekasten.

Ähnliche Hoffnungen gibt es auch für Patienten mit Raynaud-Syndrom beziehungsweise digitalen Ulzera, wie Ulf Müller-Ladner, Universität Gießen und Klinikum Bad Nauheim, ausführte. Das Raynaud-Syndrom stellt eine der häufigsten gefäßbedingten Komplikationen bei Patienten mit entzündlich-immunologisch bedingten Kollagenosen dar. Vor allem Patienten mit systemischem Lupus erythematodes oder systemischer Gewebeverhärtung (Sklerodermie) sind von dieser Problematik betroffen – man spricht hier von einem sekundären Raynaud-Syndrom. Die Erkrankung stellt sich als anfallsweise schwere Durchblutungsminderung der Finger nach Kälteexposition dar. Die Finger oder auch Zehen der Patienten erwärmen sich nur sehr langsam und unter häufig beträchtlichen Schmerzen. Der Schweregrad reicht von wenigen Anfällen in den Wintermonaten („Syndrom der blauen Finger“) bis zu schweren Schäden durch die Minderdurchblutung wie Ulzerationen oder Nekrosen, die dann immer wieder zum Verlust von Fingerendgliedern oder ganzen Fingern führen.

In der RAPIDS-1 Studie konnte nachgewiesen werden, dass unter einer oralen Therapie mit Bosentan die Zahl neu aufgetretener schwerer Durchblutungsstörungen im Sinne von Fingerulzera (teilweise mit Amputationen) um etwa die Hälfte reduziert werden konnte. Auch der Zeitraum bis zum Auftreten neuer Ulzera wurde durch die spezifische Behandlung signifikant verlängert. Diese Ergebnisse werden durch die soeben abgeschlossene RAPIDS-2 Studie bestätigt. Allerdings liegt für diese Therapie derzeit noch keine Zulassung vor. Ein Einschluss von Patienten in laufende Studien ist aber auch in Deutschland möglich.

Dr. Till Uwe Keil