Thrombozytenhemmung bei der koronaren Herzkrankheit

ASS blockiert als Cox-1-Inhibitor den Weg der Thrombozytenaktivierung über die Thromboxanbildung. Während bei Beginn der Therapie mit 100 mg/d ASS die maximale Hemmung der Thrombozyten erst nach drei Tagen erreicht wird, kann mit einer einmaligen Gabe einer „Loading dose” von 250 bis 500 mg ein Wirkungseintritt von ASS innerhalb von fünf bis zehn Minuten erreicht werden. Die Wirkung hält nach der letzten Gabe für etwa fünf bis sieben Tage an (Abbildung 1).

Thienopyridine blockieren irreversibel den Weg über den ADP-Antagonismus. Wie mit Ticlopidin kommt es unter Clopidogrel zu einer Blockierung der thrombozytären ADPRezeptoren mit konsekutiver Hemmung der ADP-induzierten Aggregation. Bei Beginn einer oralen Therapie mit 75 mg Clopidogrel täglich wird ein Steady-state der Aggregationshemmung erst nach vier bis sieben Tagen erreicht. Daher empfiehlt sich zur Beschleunigung des Wirkungseintritts die Gabe einer einmaligen „Loading dose“ von 300 bis 900 mg. Diese Wirkung hält für die Lebensdauer der Thrombozyten von etwa einer Woche an. Nach Absetzen der Therapie ist mit einem weitgehenden Abklingen der Wirkung nach etwa fünf Tagen zu rechnen. Zu diesem Zeitpunkt reicht die Anzahl neu gebildeter voll funktionsfähiger Thrombozyten zur Blutgerinnung aus.

Grundsätzlich profitieren Patienten mit einer manifesten koronaren Herzerkrankung von einer antithrombozytären Therapie mit ASS. Deshalb sollte diese Therapie lebenslang fortgesetzt werden. In der CAPRIE-Studie wurde bei Patienten mit Zustand nach Schlaganfall, Herzinfarkt oder manifester arterieller Verschlusskrankheit gezeigt, dass die Behandlung mit Clopidogrel einer Standardtherapie mit ASS hinsichtlich des Auftretens von kardiovaskulären Todesfällen, erneutem Schlaganfall beziehungsweise Herzinfarkt überlegen ist [2]. In der CURE Hauptstudie [3] und in der CURE-PCI Substudie [4] wurde an Patienten mit instabiler Angina pectoris beziehungsweise Infarkt ohne ST-Streckenhebung im EKG die Überlegenheit einer einjährigen dualen Antiplättchentherapie mit ASS und Clopidogrel gegenüber ASS allein hinsichtlich des Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, Infarkt oder Schlaganfall nachgewiesen, daher wird diese Therapie in den derzeitigen Leitlinien für alle Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom über zwölf Monate empfohlen [5, 6].

Der rasche Fortschritt in der Methodik sowie der nachgewiesene klinische Nutzen hat zu einer enormen Ausweitung perkutaner interventioneller Koronareingriffe mittels Kathetertechnik (PCI) geführt. 1981 wurden erstmals 1 000 Koronarinterventionen in Deutschland vorgenommen, 1990 waren es mehr als 33 000, im Jahre 2000 bereits 180 000 und mit weiter steigender Tendenz etwa 300 000 Eingriffe im Jahre 2007 [7]. Einer der zentralen Fortschritte für die PCI war die Entwicklung von metallenen Gefäßstützen, sogenannten Stents, die Koronareingriffe durch die Beherrschbarkeit typischer Komplikationen wie zum Beispiel einer Gefäß-Dissektion sicherer machten. Daneben konnte durch die Stents die Häufigkeit von Re-Stenosen reduziert werden [8]. Heute sind fast 90 Prozent aller Koronarinterventionen mit Stenteinlage verbunden. Als Nachteil des Stenting ergibt sich jedoch die unbedingte Notwendigkeit einer über die Routinebehandlung aller Koronarkranken mit ASS hinausgehenden intensivierten antithrombozytären Therapie. Neben der bei Gefäßdilatation entstehenden Schädigung, bildet der Stent – als ein dem Blutstrom ausgesetzter Fremdkörper – einen Reiz zur Thrombozytenaktivierung mit nachfolgender Adhäsion und Aggregation der Blutplättchen und Thrombenbildung. Erst durch die duale Thrombozytenhemmung mit ASS und Thienopyridinen konnte die Rate von Stentthrombosen signifikant reduziert und die Stentimplantation für die Routine verfügbar gemacht werden [8]. Das zunächst verwendete Ticlopidin ist inzwischen unter anderem wegen Nebenwirkungen auf das hämopoetische System durch Clopidogrel ersetzt worden.

Die Bildung thrombozytenreicher Mikrothromben im Stentbereich kann zu akutem Verschluss als sogenannte Stentthrombose führen. Stentthrombosen werden unterschieden in akute Thrombosen (innerhalb von 24 Stunden nach Eingriff), subakute Thrombosen (innerhalb von zwei bis 31 Tagen), Spätthrombosen (bis zu einem Jahr) und sehr späte Ereignisse (jenseits eines Jahres). Durch die rasche Endothelialisierung sinkt die Gefahr der Thrombusbildung bereits innerhalb weniger Wochen nach Implantation eines konventionellen „baremetal stent“ (BMS), also eines reinen Metallstents. Die bei Einlage eines BMS in zehn bis 30 Prozent der Fälle nach einigen Wochen bis Monaten zu beobachtenden Re-Stenosen sind nicht Folge einer Thrombusbildung, sondern Folge einer auf den Dilatationsreiz überschießenden Gewebsreaktion – Neointima genannt – mit konsekutiver Gefäßeinengung. Die Re-Stenosen sind wegen der langsamen Progression in der Regel charakterisiert durch eine erneut auftretende belastungsabhängige Angina pectoris. Im Gegensatz dazu sind Stentthrombosen aus dem Wohlbefinden heraus auftretende Ereignisse mit unmittelbar lebensbedrohlicher Konsequenz. Dies wird verdeutlicht durch die im Vergleich zu Infarkten an nativen Gefäßen wesentlich höhere Sterblichkeit bei Infarkten, die durch Stentthrombosen hervorgerufen sind (Abbildung 2) [9].

Mit Fortschritten in der Stentarchitektur und schonenderen Interventionsverfahren gelang es die Rate an Re-Stenosen zu reduzieren. Zweiteingriffe und nicht selten mehrfache Rezidivinterventionen blieben jedoch mit einem BMS häufig notwendig. Die Entwicklung sogenannter „drug-eluting stents“ (DES) stellte insofern einen wichtigen Fortschritt in der Koronarintervention dar. Bei diesem Stenttyp ist das Metallgitter mit einem Polymer beschichtet, aus dem antiproliferative Substanzen freigesetzt werden. Am häufigsten wurden bisher mit Sirolimus beziehungsweise Paclitaxel beschichtete Stents eingesetzt. Sirolimus ist eine immunsuppressive und zytostatisch wirkende Substanz, Paclitaxel ein Zytostatikum. Für DES beider Typen wurde in mehreren Studien eine deutliche Reduzierung der Neointimabildung mit einer Re-Stenosierungsrate von nur 5 bis 10 Prozent im Vergleich von Raten von 10 bis 30 Prozent mit BMS berichtet [10]. Bereits in Erwartung einer durch die antiproliferative Wirkung der freigesetzten Substanzen verzögerten Endothelialisierung der Stents wurde von Beginn an bei Einsatz von DES die bei BMS Implantation übliche vierwöchige duale Antiplättchentherapie mit ASS und Clopidogrel auf drei bis zwölf Monate ausgedehnt. Obwohl ein Mortalitätsvorteil für DES bei Vergleich zu BMS bisher nicht nachgewiesen wurde, führte die durch die niedrige Re-Stenose hervorgerufene Euphorie zu einer massiven Ausweitung des Einsatzes auch auf nicht gesicherte Indikationen. In Deutschland stieg der Einsatz von DES bis 2007 auf etwa ein Drittel aller eingesetzten Stents, in einigen Zentren wurden jedoch bis zu 90 Prozent DES verwendet [7]. Einen erheblichen Dämpfer erfuhr die DES-Euphorie durch Berichte über im Vergleich zu BMS häufigere Stentthrombosen vor allem vom späten und sehr späten Typ, das heißt auch Jahre nach Implantation, die in etwa zwei Drittel der Fälle zu einem akuten Myokardinfarkt und bei etwa 40 Prozent der Betroffenen zum Tode führte [11, 12, 13]. Daher wird zurzeit eine duale Thrombozytenhemmung für wenigstens zwölf Monate nach DES-Implantation empfohlen [5, 6, 8], bei einigen Patienten mit besonders hohem Risiko (Hauptstamm-PCI) sogar über einen längeren Zeitraum.

Die Unterbrechung der antithrombozytären Therapie bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung setzt diese einem erhöhten Komplikationsrisiko aus. In einer Metaanalyse an über 50 000 Koronarpatienten führte das Absetzen zu einer Verdreifachung des Risikos gravierender Koronarereignisse (OR 3,14 [1,75–5,61], p = 0,001) und zu einem fast 90-fach erhöhten Risiko (OR 89,8 [29,9–269,6]) bei Patienten, die einen Stent erhalten hatten (Tabelle 1) [14].

Einer besonderen Gefährdung sind Patienten ausgesetzt, die mit einem Stent versorgt wurden. In einer Studie wurden Patienten mit akutem Koronarsyndrom (instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt mit und ohne ST-Streckenhebung im EKG) hinsichtlich der ASS-Medikation untersucht. Bei 4,1 Prozent traten die Ereignisse kurz nach Absetzen von ASS auf. Handelte es sich um Rezidivereignisse war ASS bei nur 13,3 Prozent der Patienten abgesetzt worden mit der Folge eines besonders hohen Anteils von ST-Hebungsinfarkten. Bei 1/5 der Fälle war im Mittel 15 Monate zuvor ein Stent implantiert worden [15]. Auch noch Jahre nach der Implantation eines DES ist das Absetzen von ASS wegen einer Zahnbehandlung noch mit dem Risiko einer Stentthrombose verbunden [16].

Das Auftreten eines akuten Koronarsyndroms korreliert nach einer französischen Untersuchung offenbar mit der Einnahme/dem Absetzen von Thrombozytenaggregationshemmern – ASS, einem Thienopyridin oder beidem. Eine besondere Häufung von akuten Koronarsyndromen mit erhöhter Sterblichkeit und auffälligerweise sogar erhöhtem Blutungsrisiko wurde vor allem bei Patienten beobachtet, die die Antiplättchentherapie im Mittel zwölf Tage vor dem Ereignis abgesetzt hatten [17]. Bei der Nachbeobachtung von über 3 000 Patienten mit überstandenem akutem Koronarsyndrom kam es zu einer Häufung erneuter Koronarereignisse und zu Todesfällen innerhalb von 90 Tagen, wenn Clopidogrel abgesetzt wurde. Dies galt sowohl für konservativ als auch für interventionell behandelte Patienten [18]. In einer weiteren Beobachtungsstudie erwies sich unter diversen Risikofaktoren für eine Stentthrombose das Absetzen der antithrombozytären Therapie als der gefährlichste Faktor. Das Absetzen der Antiplättchentherapie war mit einer 90-fachen Erhöhung des Stentthromboserisikos verbunden und ging mit einer Sterblichkeit von 45 Prozent einher [19]. Im PREMIER Register führte das Absetzen von Clopidogrel bei Patienten, die mit einem DES versorgt worden waren, innerhalb einer elfmonatigen Nachbeobachtungsperiode zu einer erhöhten Sterblichkeit (7,5 Prozent versus 0,7 Prozent, p < 0,0001) und erhöhter Krankenhausaufnahmerate (23 Prozent versus 14 Prozent, p = 0,08) [20]. Die Diskussion um die antithrombozytäre Therapie und die Risiken einer Unterbrechung wurde verschärft durch die komplexen Zusammenhänge und zum Teil widersprüchliche Ergebnisse bezüglich der Langzeitrisiken der Behandlung mit einem DES, insbesondere im Vergleich zur Behandlung mit einem BMS und dem Risiko von späten und sehr späten Stentthrombosen unter Arzneimittel freisetzenden Stents [12, 13, 21].

Systematische prospektive Studien zur Relation vom Blutungsrisiko zum Risiko von Koronarereignissen nach Absetzen von ASS in Zusammenhang mit operativen Eingriffen liegen nicht vor. In Beobachtungsserien kam es in den ersten Tagen und Wochen nach Absetzen von ASS wegen der geplanten Eingriffe zu einer Häufung kardiovaskulärer Ereignisse. In 15 Prozent der Fälle war ASS wegen geplanter Zahnextraktionen abgesetzt worden [15]. Ähnliche Beobachtungen wurden auch von anderen Untersuchern beschrieben [22, 23]. Zusätzlich zum Absetzen der Thrombozytenhemmung kommt es durch den Zahneingriff zu einer Aktivierung des Gerinnungssystems, die die Gefahr einer Stentthrombose weiter erhöht.

Unter fortgesetzter ASS-Therapie war die Inzidenz von Blutungen generell auf das circa 1,5-Fache erhöht. Dies galt auch für Zahnextraktionen. Mit Ausnahme von intracraniellen Operationen und transurethralen Prostataresektionen waren die Blutungen jedoch harmlos. ASS sollte daher bei operativen Eingriffen nur in Erwartung potentiell lebensbedrohlicher Blutungen abgesetzt werden. Einige Arbeiten gehen unmittelbar der Frage des Blutungsrisikos bei Zahnextraktionen und ASS nach [24, 25]. In einer kleinen randomisierten Untersuchung wurden Blutungen bei Zahnextraktionen mit täglich 100 mg ASS mit Blutungen nach vorausgehender zehntägiger ASS-Pause verglichen. Die Blutungszeit war mit fortgesetzter ASS-Therapie zwar verlängert, aber mit 3,1 + 0,65 Minuten immer noch im Normbereich. Darüber hinaus waren lokale Maßnahmen ausreichend die Blutung zu stillen [24]. In einer weiteren Studie wurde bei einer ASS-Dosis von 325 mg ein praktisch identisches Ergebnis erzielt [25]. Die Autoren sehen daher keinen Grund ASS vor geplanten Zahnextraktionen abzusetzen.

Es ist festzuhalten, dass – offenbar auch von Zahnmedizinern – das Blutungsrisiko bei antithrombozytärer Therapie überschätzt, das Risiko lebensbedrohlicher kardiovaskulärer Komplikationen, selbst in Folge von nur vorübergehendem Absetzen der Behandlung, dagegen massiv unterschätzt wird. In einem gemeinsamen Statement haben deshalb die kardiologischen Fachgesellschaften in den USA in Zusammenarbeit mit den Chirurgen und der Gesellschaft der Zahnärzte eine wissenschaftlich begründete Empfehlung zum praktischen Vorgehen bei betroffenen Patienten herausgebracht [26, 27]. Innerhalb von vier Wochen nach BMS- und zwölf Monate nach DES-Implantation sollten Patienten genau über die Notwendigkeit der Fortführung der dualen antithrombozytären Therapie und die Gefahren der Unterbrechung informiert sein. Den Patienten wird empfohlen, in jedem Fall mit ihren behandelnden Internisten/Kardiologen Kontakt aufnehmen, bevor sie auf Anraten eines anderen Arztes die Therapie unterbrechen. Ärzte, die die antithrombozytäre Therapie absetzen, sollten sich der potentiell katastrophalen Risiken des vorzeitigen Absetzens der Behandlung bewusst sein. Daher sollten nach einer DES-Implantation elektive Eingriffe nach Möglichkeit zwölf Monate aufgeschoben werden. Für den Fall der unvermeidlichen Notwendigkeit einer Absetzung von Clopidogrel sollte – wenn möglich – immer Aspirin als Mindesttherapie fortgesetzt und die Clopidogrelbehandlung so früh wie möglich wieder aufgenommen werden.

Im Weiteren wird besonders auf zahnärztliche Eingriffe Bezug genommen. Dabei wird auf die bereits zitierten Studien hingewiesen, bei denen unter antithrombozytärer Therapie kein erhöhtes Risiko für gravierende Blutungen bei Zahnbehandlungen nachgewiesen werden konnte. Dies gilt auch für mehrfache Zahnextraktionen unter dualer Therapie mit ASS und Clopidogrel: Es existieren keine Berichte über schwere Nachblutungen. Darüber hinaus wird auf die Möglichkeit geeigneter Blutstillungsmaßnahmen (absorbierbare Gelatineschwämmchen beziehungsweise Naht) in der zahnärztlichen Praxis hingewiesen. Aus zahnmedizinischer Indikation gibt es nach dieser Stellungnahme praktisch keine Notwendigkeit der (vorzeitigen) Unterbrechung der besonders für Patienten nach Stent lebenswichtigen Behandlung mit ASS und Clopidogrel. Auch das Absetzen einer ASS-Monotherapie bei Patienten mit stabiler KHK auch längere Zeit nach Stentimplantation und/oder akutem Koronarsyndrom ist in keinem Fall zu empfehlen [16, 28].

Selbst die Notwendigkeit der Unterbrechung der oralen Antikoagulation mit Dicumarol (Marcumar, Falithrom) für Zahnextraktionen ist wohl in vielen Fällen mehr Mythos als Notwendigkeit. Sie kann, falls wirklich im Einzelfall notwendig, durch die Gabe von niedermolekularem Heparin wie Enoxaparin überbrückt werden [29, 30, 31]. In jedem Fall sollte vor Unterbrechung der Antiplättchentherapie beziehungsweise einer Antikoagulationsbehandlung bei Koronarpatienten unbedingt der behandelnde Internist/Kardiologe konsultiert werden.

Prof. Dr. med. Hans-Richard ArntzCharité, Campus Benjamin Franklin,KardiopulmonologieHindenburgdamm 30, 12200 Berlinhans-richard.arntz@charite.de

Prof. Dr. med. Uwe ZeymerKlinikum LudwigshafenMedizinische Klinik BBremserstraße 79, 67063 Ludwigshafenuwe.zeymer@t-online.de

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Risiko von schwerwiegenden Ereignissen nach Absetzen der antithrombozytären Therapie bei KHK Patienten unter ASS und/oder Clopidogrel [13]

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1. Gesamtgruppe (OR 3,14 [1,75–5,61])

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2. Z.n. Stentimplantation (OR 89,8 [29,9–269,6])

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Absolute Kontraindikation gegen das Absetzen der dualen Plättchenhemmung [5, 6, 8]

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1. Innerhalb von 4 Wochen nach bare-metal stent

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2. Innerhalb von 3–6 Monaten nach drug-eluting stent

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Relative Kontraindikation gegen das Absetzen der dualen Plättchenhemmung [5, 6, 8]

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1. Innerhalb von 12 Monaten nach akutem Koronarsyndrom

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2. Innerhalb von 6–12 Monaten nach drug-eluting stent

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