NASH – die nichtalkoholische Steatohepatitis

Etwa ein Drittel der erwachsenen Bevölkerung weist eine nichtalkoholische Fettleber (NAFL) auf. Von einem solchen Befund ist auszugehen, wenn eine Fettleber diagnostiziert wird, der Betreffende aber glaubhaft versichert, keinen oder nur geringe Mengen Alkohol zu konsumieren.

Die meisten Betroffenen wissen nichts von der Verfettung ihrer Leber, da sich diese üblicherweise nicht mit Beschwerden bemerkbar macht. In aller Regel ist die Diagnose NAFL daher ein Zufallsbefund. Von einer manifesten Fettleber ist dabei auszugehen, wenn ein bis zwei Drittel der Leberzellen ausgeprägte Fetttropfen, die vorwiegend aus Triglyceriden gebildet werden, in ihrem Inneren aufweisen.

Die Häufigkeit der Fettleber nimmt seit Jahren stetig zu, ohne dass ein Ende dieses Trends zu erkennen ist. Bereits jetzt stellt die NAFL die häufigste Lebererkrankung in der westlichen Welt dar. Die Erkrankung ist dabei keineswegs harmlos. Denn zehn bis 20 Prozent der Patienten entwickeln im weiteren Verlauf das histologische Bild einer Steatohepatitis. Diese verläuft bei einem erheblichen Anteil der Betroffenen benigne. Sie bedingt andererseits aber ein erhöhtes Risiko für weitere Lebererkrankungen wie eine Leberfibrose und eine Leberzirrhose, ein Leberversagen und ein hepatozelluläres Karzinom. Schätzungen zufolge werden etwa zwölf Prozent der Patienten, bei denen NASH diagnostiziert wird, innerhalb von zehn Jahren nach Diagnosestellung an einer Lebererkrankung versterben.

Dass es sich um eine relevante Erkrankung handelt, belegen weitere Zahlen: So liegt bei zehn bis 25 Prozent der NASH-Patienten bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung eine Leberzirrhose vor. Auf die NASH, die als Krankheitsbild erst seit einigen Jahren gut bekannt ist, gehen vermutlich viele Leber-zirrhosen zurück, die früher ätiologisch nicht gut eingeordnet werden konnten und daher als „kryptogene Leberzirrhose“ klassifiziert wurden.

Es gibt außerdem Befunde, wonach eine Fettleber-assoziierte Leberzirrhose schon bald die virusinduzierte Leberzirrhose als dritthäufigste Indikation zur Lebertransplantation ablösen dürfte. Die NAFL und mehr noch die NASH sind außerdem mit einer erhöhten kardiovaskulären Morbidität und auch Mortalität assoziiert.

Die genaue Ätiologie der Störung ist bislang nicht bekannt, allerdings gibt es eine enge Assoziation zum Übergewicht und zur Adipositas sowie zu Stoffwechselstörungen und insbesondere zu einem Diabetes mellitus. So ist die NASH überproportional häufig bei übergewichtigen Menschen und bei Menschen mit Typ-2-Diabetes zu diagnostizieren, die Erkrankung scheint durch eine hochkalorische Ernährung sowie ein metabolisches Syndrom und eine diabetische Stoffwechsellage getriggert zu werden.

Das hohe kardiovaskuläre Risiko von NASH-Patienten basiert damit wahrscheinlich auf gemeinsamen Risikofaktoren respektive gemeinsamen pathogenetischen Faktoren.

Wie eng die Zusammenhänge sind, lässt sich am ehesten an den Prävalenzzahlen ablesen: So wird die Häufigkeit der Fettleber in der Literatur mit 20 bis 50 Prozent der Bevölkerung angegeben, die Prävalenz von NASH wird allgemein auf drei bis fünf Prozent geschätzt. Bei Risikopersonen, also Personen mit ausgeprägtem Übergewicht und/oder Diabetes, steigt die Prävalenz der Fettleber auf bis zu 90 Prozent. Auch das Zirrhoserisiko steigt mit dem Körper- gewicht. Es ist bei adipösen Patienten, die kaum Alkohol konsumieren, ebenso hoch wie bei normalgewichtigen Personen mit exzessivem Alkoholkonsum.

Zu den Risikofaktoren zählen neben einem Body Mass Index (BMI) von mehr als 30 kg/m

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vermehrtes abdominelles Fettgewebe sowie eine Insulinresistenz, erhöhte Cholesterinwerte und eine Hypertriglyceridämie. Auch ein rapider Gewichtsverlust etwa bei Fastenkuren kann das Auftreten einer NASH provozieren.

Die Steatohepatitis kann außerdem im Zusammenhang mit einem polyzystischen Ovarialsyndrom, einer Zöliakie sowie chronisch entzündlichen Darmerkrankungen auftreten. Ein Zusammenhang ist ferner beschrieben zu einer Hypothyreose, zu einer Hepatitis C, zu einem Schlaf-Apnoe-Syndrom und zur Einnahme von Medikamenten und insbesondere zu einer Steroidtherapie.

Die Entstehung der Fettleber sowie der nichtalkoholischen Steatohepatitis wird nach derzeitiger Vorstellung maßgeblich auf eine Insulinresistenz im peripheren und vor allem im viszeralen Fettgewebe sowie in der Muskulatur zurückgeführt. Es kommt dadurch zu einer vermehrten Lipolyse und zur Bildung von freien Fettsäuren, die als eigentlicher Auslöser der pathogenetischen Prozesse in der Leber gelten.

Denn die freien Fettsäuren werden von den Leberzellen aufgenommen, bei ihrem Abbau entstehen vermehrt Sauerstoffradikale und damit oxidativer Stress. Es resultiert eine Aktivierung von Makrophagen und allgemein von T-Zellen, eine vermehrte Bildung proinflammatorischer Zytokine und es kommt zu einer chronischen Entzündung im Gewebe. Diese kann eine Apoptose, also den programmierten Zelltod der Leberzellen, nach sich ziehen oder direkt eine Nekrose, also den normalen Zelluntergang auslösen.

Anders als die freien Fettsäuren scheinen Triglyceride einen solchen Prozess nicht in Gang zu setzen. Sie können offenbar weitgehend gefahrlos in den Hepatozyten akkumulieren. Das erklärt, warum die Fettleber im Prinzip eine harmlose Gesundheitsstörung darstellt, die erst dann zur Gefahr wird, wenn sich chronische Entzündungsprozesse und damit eine Steatohepatitis ausbilden. Riskant sind die Triglyceride jedoch, wenn es zu einer starken Aktivierung und Mobilisierung der abgelagerten Fettstoffe kommt, wie es beispielsweise bei massiven Fastenkuren und einer rapiden Gewichtsabnahme der Fall ist.

Aus neueren Untersuchungen gibt es, so Prof. Dr. Detlev Schuppan aus Mainz in einer Übersichtsarbeit, Hinweise darauf, dass vor allem ein hoher Konsum von Fruktose eine der Ursachen einer vermehrten Lipolyse sein kann. Fruktose ist in größeren Mengen in Softdrinks und in Maissirup enthalten, das als Süßungsmittel in der Nahrungsmittelindustrie eingesetzt wird. Für eine Beteiligung bei der Entstehung der NASH sprechen nach Schuppan tierexperimentelle Befunde. So lässt sich offenbar bei Mäusen ein NASH vergleichbares Krankheitsbild durch eine fruktose- und fettreiche Nahrung auslösen.

Besteht nicht bereits eine Leberzirrhose, die den Betreffenden Beschwerden bereitet, so bleiben NAFL und NASH im Allgemeinen symptomlos. Diagnostiziert werden die Veränderungen in der Leber oft nur per Zufall, wenn beispielsweise im Zuge einer routinemäßigen Blutuntersuchung erhöhte Leberwerte festgestellt und weiterführende Untersuchungen veranlasst werden.

Die Leberverfettung lässt sich qualitativ mittels einer Abdomensonografie fassen, zur quantitativen Abklärung ist jedoch eine Kernspinuntersuchung erforderlich. Ob eine Leberfibrose vorliegt, kann durch eine Elastografie (FibroScan) eruiert werden. Erhärtet sich der Verdacht auf eine NASH, so ist eine invasive Diagnostik angezeigt mit Leberpunktion und histologischer Begutachtung der Biopsieprobe.

Das histologische Bild der NASH entspricht demjenigen bei ASH, der alkoholischen Steatohepatitis. Neben der Steatose, also der Fettakkumulation in den Zellen, fällt typischerweise eine „Ballonierung der Hepatozyten“ auf, womit das Aufgetriebensein der Zellen, die wie kleine Ballons aussehen, umschrieben wird. Mit der Histologie sind außerdem charakteristische Entzündungszeichen nachweisbar.

Eine spezifische Therapie der NAFL existiert bislang nicht. Die Behandlung besteht vor allem in allgemeinen Maßnahmen, wie sie auch beim metabolischen Syndrom angezeigt sind. Ziel dabei ist es, die der Erkrankung zugrunde liegende Insulinresistenz zu durchbrechen. Den Patienten wird deshalb zu den gleichen Maßnahmen geraten wie auch einem Typ-2-Diabetiker. So sollte eine Umstellung der Lebensweise hin zu einer vernünftigeren, gesünderen Ernährung und zu mehr körperlicher Aktivität angestrebt werden.

Wichtig ist vor allem eine langfristige, langsame, aber stetige Reduktion der Adipositas, möglichst mit Normalisierung des Körpergewichts. Bereits bei einem Rückgang des Körpergewichts um zehn Prozent resultieren laut Schuppan in aller Regel eine deutliche Minderung der Steatose, eine Senkung der erhöhten Transaminasen und auch eine Besserung der Histologie. Von den Allgemeinmaßnahmen abgesehen ist eine adäquate Behandlung der Dyslipoproteinämie und insbesondere eines eventuell vorliegenden Diabetes mellitus erforderlich.

Diskutiert wird, inwieweit eine bariatrische Operation zur Gewichtsreduktion bei NASH-Patienten indiziert ist. Denn es gibt Hinweise, dass sich ein Diabetes mellitus durch eine solche Operation nachhaltig bessern lässt. Auch bei Patienten mit NASH sind positive Effekte der Operation beschrieben, es kommt zu einer zum Teil erheblichen Gewichtsreduktion und zugleich zu einer Rückbildung der Leberverfettung. In einer aktuellen Metaanalyse konnte allerdings nicht belegt werden, dass auch die Leberentzündung und eine bereits vorliegende Leberfibrose durch die Operation, die zudem nur bei stark adipösen Patienten indiziert ist, erwirkt werden.

Noch unbefriedigend sind bislang die Möglichkeiten der medikamentösen Therapie. Diese zielt wesentlich darauf ab, die Insulinresistenz zu durchbrechen, um so indirekt die Steatohepatitis günstig zu beeinflussen. Als Therapeutikum erprobt wurde daher Metformin, ein Wirkstoff, der als Mittel der Wahl beim Typ-2-Diabetes gilt. Er bessert die Glukoseaufnahme in der Muskulatur und in der Leber, vermindert die hepatische Glukoneogenese und steigert die Insulinempfindlichkeit. Unter der Behandlung wurde bei NASH-Patienten zwar ein Rückgang der erhöhten Leberwerte beobachtet, nicht klar belegt aber ist eine Besserung der Leberhistologie.

Hinweise auf therapeutische Effekte gibt es auch für die Wirkstoffgruppe der Glitazone, die ebenso wie Metformin bei der Diabetestherapie eingesetzt werden. Die Substanzen aktivieren den nukleären Peroxisomen-Proliferator-aktivierenden Rezeptor (PPAR)-gamma, der maßgeblich die Expression von Genen des Lipidstoffwechsels steuert. Glitazone senken dadurch den Blutzucker und den Spiegel an freien Fettsäuren, so dass eine gute Rationale bestand, die Wirkstoffe bei NASH einzusetzen. Es gab dabei durchaus Hinweise auf eine Besserung der Steatose und auch der Inflammation, wobei jedoch überzeugende Wirksamkeitsdaten aus kontrollierten Studien fehlen. Unter der Behandlung kommt es jedoch zu einer Gewichtszunahme. Außerdem musste ein Wirkstoff der Gruppe aufgrund von Sicherheitsbedenken vom Markt genommen werden, so dass die Behandlung von NASH mit Glitazonen derzeit nicht empfohlen wird.

Es gibt eine ganze Reihe weiterer Medikamente, deren Wirksamkeit bei der Fettleber wie auch bei der Steatohepatitis untersucht wurde, ohne dass bisher jedoch ein durchschlagender Therapieerfolg erzielt werden konnte. Das gilt ebenso für Lebertherapeutika wie die Ursodeoxycholsäure wie auch für Antioxidantien wie das Vitamin E und für Pentoxiphyllin. Auch die Behandlung mit einem Statin ist nicht unproblematisch, da Statine eine gewisse Lebertoxizität entfalten können.

Trotz der vielen negativen Befunde gibt es derzeit Hoffnungen auf Behandlungsfortschritte. Diese gründen sich auf Untersuchungen von Wissenschaftlern in Heidelberg, die den Effekt eines neuen Wirkstoffs bei NASH erproben. Es handelt sich um eine Verbindung der natürlich im Organismus vorkommenden Gallensäure Ursodeoxycholsäure, die alleine für sich genommen bei NASH nicht therapeutisch wirksam ist, mit dem Phospholipid Lysophosphatidylethanolamid, kurz LPE.

Im Mausmodell wurde gezeigt, dass LPE, das ein natürlicher Bestandteil von Zellmembranen ist, die leberprotektiven Effekte der Ursodeoxycholsäure, die routinemäßig zum Beispiel bei cholestatischen Lebererkrankungen eingesetzt wird, verstärkt. Bei Mäusen mit Fettleber in Verbindung mit Übergewicht konnte so eine Besserung der Steatose und auch der Leberwerte vermittelt werden, und die Leberentzündung ging deutlich zurück. Die Heidelberger Forscher hoffen, die neue Verbindung als effektiv wirksames Medikament bei NASH entwickeln zu können.

• Kompetenznetz Hepatitis,

www.kompetenznetz-hepatitis.de

• Deutsche Leberstiftung,

www.deutsche-leberstiftung.de

• Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselstörungen,

www.dgvs.de

• Deutsche Gesellschaft für Ernährung,

www.dge.de

Da die Leber eine zentrale Rolle im Rahmen des gesamten menschlichen Stoffwechsels einnimmt und die größte Drüse ist, können Funktionsstörungen zu gravierenden Störungen und Komplikationen im Rahmen der zahnärztlichen Behandlung führen. Insbesondere relevant sind die Produktion lebenswichtiger Eiweißstoffe sowie die Metabolisierung und Ausscheidung von Stoffwechselprodukten, Medikamenten und Giftstoffen. Trügerisch und gefährlich ist die Tatsache, dass Erkrankungen der Leber, insbesondere auch die nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) lange symptomlos bestehen und erst spät, nämlich häufig erst im Stadium der Zirrhose Beschwerden machen. Insbesondere der Kontext mit den Zivilisationskrankheiten Adipositas und Diabetes mellitus (auch in Kombination mit Hypertonus und Fettstoffwechselstörung, dann als metabolisches Syndrom bezeichnet) macht die NASH zu einem gesundheitspolitisch relevanten Problem.

Zu beachten ist die Gerinnungsstörung infolge herabgesetzter Produktion der Faktoren II, V, VII, IX, X, XI, XII, XIII. Eine erhöhte Thromboseneigung ist wesentlich seltener und ist beim Überwiegen der herabgesetzten Synthese von AT III, Protein C oder Protein S gegeben. Die Syntheseleistung der Leber kann laborchemisch durch die Bestimmung von Faktor I und V und Antithrombin 3 suffizient beurteilt werden. Die kompromittierte Metabolisierung ist im zahnmedizinischen Bereich vor allem bei der Auswahl des geeigneten Lokalanästhetikums und Analgetikums von klinischer Bedeutung. Amidpräparate werden in der Leber abgebaut und sind daher entsprechend zu reduzieren beziehungsweise zu vermeiden. Die alte Empfehlung, stattdessen Esterpräparate zu verwenden, ist jedoch längst überholt, da die Risiken den Nutzen überwiegen. Articain und Prilocain sind zwar Amidpräparate, weisen jedoch beide einen zusätzlichen alternativen Abbauweg auf. Articain wird initial wie ein Ester durch die Plasmacholinesterase im Gewebe und Blut zu Articainsäure inaktiviert, belastet die Leber nur zu einem geringen Anteil bei der Metabolisierung und ist das Präparat der ersten Wahl. Prilocain wird zusätzlich zur Leber auch in der Lunge entgiftet. Die Verordnung von Paracetamol (cave: ist auch in Kombinationspräparaten enthalten) ist bei vorgeschädigter Leber kontraindiziert.

In einer eigenen Studie zur Häufigkeit von Komplikationen im Rahmen der Lokalanästhesie konnte gezeigt werden, dass die Lebererkrankungen neben der Multimorbidität am häufigsten ursächlich hierfür sind. Kritisch zu werten ist neben der langen symptomlosen Erkrankungsdauer auch die Erfahrung, dass die betroffenen Patienten nur selten valide Aussagen zu Schweregrad und Ausmaß der hepatischen Funktionseinschränkung machen können. Zumindest vor umfangreichen und operativen Behandlungen ist daher dringend Rücksprache mit dem behandelnden Haus- beziehungsweise Facharzt oder die Bestimmung aktueller Laborwerte notwendig.

Univ.-Prof. Dr. Dr. Monika Daubländer

Leitende Oberärztin der Poliklinik für Zahnärztliche Chirurgie

Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz

Poliklinik für Zahnärztliche Chirurgie

Augustusplatz 2

55131 Mainz

Dr. Dr. Peer W. Kämmerer

Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie

Augustusplatz 2

55131 Mainz