Mit ionisierenden Strahlen gegen Tumorzellen

In der Krebsmedizin hat es in den vergangenen Jahren deutliche Fortschritte gegeben. Die Behandlungsverfahren wurden unter anderem „zielgerichteter“, das heißt, dass besser als noch vor einigen Jahren die Tumorzellen heute konkret attackiert werden können und das umgebende gesunde Gewebe geschont wird. Das gilt für die medikamentöse Tumortherapie wie auch die Strahlentherapie, die sich mehr und mehr zu einer Präzisionsmedizin entwickelt hat.

Sie kommt nach Angaben der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG) bei praktisch jedem zweiten Patienten im Verlauf der Krebserkrankung zum Einsatz, entweder als alleinige Behandlungsmethode oder als Radiochemotherapie, kombiniert mit der Verabreichung von Zytostatika, adjuvant nach oder neoadjuvant vor einer Operation. Die Radiotherapie wird bereits seit mehr als 100 Jahren zur Behandlung von Krebserkrankungen genutzt. Bestrahlt wird mit sogenannten ionisierenden Strahlen, also mit Strahlen, die – anders als beispielsweise UV- oder Infrarotstrahlen, den nicht-ionisierenden Strahlen – aus elektrisch neutralen Atomen und Molekülen positiv oder negativ geladene Ionen erzeugen. Diese induzieren in den bestrahlten Zellen biochemische Reaktionen, die die Zellen schädigen und zum Absterben bringen sollen.

Die von der Deutschen Krebsgesellschaft aufgelistete Palette der Behandlungsmethoden reicht von der:

• konventionellen Strahlentherapie mit nicht dreidimensionalen Bestrahlungsfeldern über die

• Konformationsbestrahlung (3D-Strahlentherapie), bei der das Strahlenfeld mit Blenden und Filtern möglichst zielgenau an die Tumorform und -größe angepasst wird bis zur

• Intensitätsmodulierten Strahlenbehandlung, eine Weiterentwicklung der 3D-Strahlentherapie, bei der die Einstrahlrichtung fortwährend verändert wird, sodass die Strahlen zwar permanent durch den Tumor laufen, aber gleichzeitig das getroffene gesunde Gewebe variiert. Möglich ist ferner eine

• Stereotaktische Bestrahlung (Gamma Knife, CyberKnife, Strahlenchirurgie), bei der Tumore aus verschiedenen Einstrahlwinkeln punktgenau bestrahlt werden. Auf das gesunde Gewebe entlang der Einstrahlbahnen trifft dabei nur eine geringe Strahlendosis, sodass der Tumor selbst mit hohen Energiedosen bestrahlt werden kann.

• Weitere Verfahren sind die Ionentherapie – auch Protonen – sowie Schwerionenbestrahlung genannt – bei der die Strahlenenergie erst freigegeben wird, wenn die Teilchen beim Durchdringen des Gewebes abgebremst werden und eine geringere Geschwindigkeit erreichen. Angewandt wird das Verfahren vor allem bei Tumoren, die gegen eine herkömmliche Strahlentherapie eher unempfindlich sind, wie zum Beispiel Chondrosarkome, Meningeome sowie Tumore der Speicheldrüsen. Außerdem kann der Tumor bei der

• Intraoperativen Radiotherapie (IORT) direkt während einer Operation durch die geöffnete Körperhöhle bestrahlt werden, ein Verfahren, das sich vor allem für die Behandlung von Tumoren im Bauchraum eignet.

Ionisierende Strahlung kann, so erklärt es das Bundesamt für Strahlenschutz (BfS), technisch erzeugt werden (Röntgenstrahlung) oder entstehen, wenn bestimmte Atomkerne radioaktiv zerfallen (Alpha-, Beta-, Gamma- und Neutronenstrahlung). Wandeln sich Atomkerne ohne äußere Einwirkung von selbst in andere Kerne um und entsteht dabei energiereiche, also ionisierende Strahlung, so wird dieses Phänomen als Radioaktivität bezeichnet. Den Prozess der Kernumwandlung nennt man radioaktiven Zerfall, die radioaktiven Atomkerne sind sogenannte Radionuklide. „Abhängig vom Ausgangsmaterial entstehen beim radioaktiven Zerfall stabile oder radioaktive Zerfallsprodukte, welche ihrerseits weiter zerfallen können. Radioaktive Stoffe senden so lange ionisierende Strahlung aus, bis das „letzte Radionuklid zerfallen ist“, heißt es beim BfS.

Trifft ionisierende Strahlung auf eine lebende Zelle, wird die Strahlungsenergie von den Molekülen der Zelle absorbiert und bewirkt, dass Elektronen aus den Atomen herausgeschlagen und Bindungen in den Molekülen aufgebrochen werden. Dabei entstehen chemisch hochreaktive Teilchen, die sogenannten Radikale. Sie reagieren mit Proteinen oder DNA in der Zelle und können damit nachhaltige Schädigungen ver- ursachen. Ziel dabei ist es, die weiteren Zellteilungen der Krebszelle zu unterbinden und so das Tumorwachstum zu stoppen und möglicherweise durch absterbende Tumorzellen den Tumor zur Schrumpfung zu bringen.

In aller Regel können gesunde Zellen die entstehenden Schäden durch spezielle Reparaturprogramme kompensieren. Tumorzellen sind hierzu schlechter in der Lage, was die Empfindlichkeit vieler Tumore gegenüber ionisierender Strahlung erklärt. Durch die Strahlen werden Enzyme und weitere Moleküle, die für die schnelle Teilung von Tumorgewebe bedeutsam sind, geschädigt. Können die Schäden von den Zellen nicht repariert werden, tritt der programmierte Zelltod (Apoptose) ein oder die Zellen gehen bei massiver Schädigung durch eine Bestrahlung direkt zugrunde (Nekrose).

Die Energiedosis, die bei der Bestrahlung wirksam wird, wird in der Einheit Gray (Gy) angegeben. Nicht damit zu verwechseln ist nach Angaben des Krebsinformationsdienstes die Einheit Sievert (Sv), die zwar ebenfalls die Energiedosis durch Strahlung charakterisiert, dabei aber Rückschlüsse auf die biologische Wirkung der Strahlung zulässt.

Denn die verschiedenen Strahlungsarten haben laut Krebsinformationsdienst (KID) bei gleicher Energiemenge durchaus unterschiedliche Auswirkungen im Gewebe und werden deshalb mit einem jeweils unterschiedlichen Faktor multipliziert. Es resultiert die Organdosis oder Organ-Äquivalentdosis. Daraus lässt sich die sogenannte effektive Dosis errechnen, die die Strahlenbelastung des gesamten Körpers angibt und damit ein Maß für das damit verbundene Risiko ist. Sie berücksichtigt zusätzlich die Strahlenempfindlichkeit der verschiedenen Organe, erläutert der KID. So sind innere Organe im Allgemeinen strahlenempfindlicher als die Haut, Keimdrüsen reagieren empfindlicher als das Brustgewebe.

Es geht bei der Radiotherapie konkret darum, die zu bestrahlende Körperregion genau zu treffen, was voraussetzt, dass der Tumor konkret lokalisiert wurde. Es ist zudem eine genaue Bestrahlungsplanung hinsichtlich des Zielgebietes sowie der Bestrahlungstechnik und der Strahlendosis erforderlich. Die Bestrahlungsplanung erfolgt über einen dreidimensionalen Bilddatensatz, der mittels einer Computertomografie erhoben wird, und in dem der Strahlentherapeut Schicht für Schicht das zu behandelnde Zielvolumen festlegt. Es handelt sich laut BfS dabei um den Tumor sowie sein Ausbreitungsgebiet zum Beispiel entlang der Lymphbahnen. Am Computer werden ferner die Einstrahlrichtungen und die Form der Bestrahlungsfelder definiert, um eine optimale Dosisverteilung zu ermöglichen und das zu bestrahlende Gewebe gleich-mäßig zu erfassen.

Die Radiotherapie erfolgt üblicherweise mittels eines Linearbeschleunigers. Dabei wird die Strahlung durch die extreme Erhitzung eines Glühdrahtes erzeugt, was elektrische Spannungen von mehreren Mega-Volt erfordert. Durch die hohe Spannung setzt der Glühdraht Elektronen frei, also subatomare, negativ geladene Teilchen. Sie könnten laut KID direkt zur Bestrahlung genutzt werden, dringen aber kaum über die Haut hinaus in tiefere Gewebe vor. Daher werden die Elektronen im Linearbeschleuniger quasi aufbereitet und in einer Vakuumröhre fast bis zur Lichtgeschwindigkeit beschleunigt. Die Elektronen treffen anschließend auf ein wassergekühltes Wolframblech und werden dadurch abgebremst. Die dabei frei werdende Energie wird entsprechend einer ultraharten Röntgenstrahlung in Form von Photonen freigesetzt und dringt tiefer ins Gewebe ein als Elektronen.

Anders ist das bei Gammastrahlern oder Kobaltgeräten, die üblicherweise mit einem radioaktiven Stoff, meist Kobalt-60, betrieben werden. Sie setzen die relativ schwache Gammastrahlung (etwa ein Mega-Volt) sowie die laut KID vergleichsweise schlecht steuerbaren Alpha- und Betastrahlen frei, welche kaum über die Haut hinaus gelangen. Kobaltgeräte eignen sich daher vor allem zur Behandlung oberflächlich gelegener Tumore, werden hierzulande aber kaum mehr eingesetzt.

Die Radiotherapie

Im Rahmen der Therapie des oralen Plattenepithelkarzinoms erhalten ungefähr die Hälfte aller Patienten eine hochenergetische Bestrahlung mit Röntgenstrahlen. Hierunter kann sich eine aseptische Kieferknochennekrose, die Osteoradionekrose, entwickeln. Das Entstehungsrisiko erhöht sich mit der applizierten Gesamtstrahlendosis (hohes Risiko: Gesamtdosis >60Gy, geringes Risiko: Gesamtdosis <60Gy). Aufgrund der strahlenbedingten Devaskularisation des Kieferknochens ist dessen Abwehrvermögen gegenüber in der Mundhöhle befindlichen Keimen deutlich herabgesetzt, was in einer erhöhten Infektionsgefahr des Knochens resultiert.

Entzündungen der Mundschleimhaut wie Parodontalerkrankungen, kariöse Zähne und Druckstellen durch insuffizient sitzende Zahnprothesen prädisponieren ebenfalls wie eine diabetische Stoffwechsellage sowie Nikotin und Alkoholabusus zur Ausbildung einer Osteoradionekrose mit einer solchen sekundären Superinfektion. Als pathognomonisch gilt die positive Anamnese bezüglich einer stattgehabter Radiatio im Kopf/Halsbereich in Kombination mit freiliegendem Kieferknochen. Putride, fistelnde Befunde sind in diesem Zusammenhang nicht selten. Radiologisch imponieren meist osteolytische Areale neben Bereichen vermehrter Knochendichte und erhöhter Radioopazität. Nicht selten lassen sich pathologische Frakturen diagnostizieren.

Die Prävention der infizierten Osteoradionekrose fällt zweifelsohne in das zahnärztliche Aufgabengebiet. Neben der Anfertigung von Wangenretraktoren und Fluoridierungsschienen sowie der Anleitung zur Benutzung derselben werden potenzielle dentale Foki konservierend und chirurgisch saniert. Weiterhin ist es unerlässlich, die orale Mundhygiene durch professionelle Zahnreinigung und ausführliche Aufklärung zu optimieren. Unter der Bestrahlung bis mehrere Monate nach Abschluss der Therapie wird eine Prothesenkarenz empfohlen, auf die Durchführung invasiver chirurgischer Eingriffe sollte zumindest im ersten Jahr nach der Bestrahlung verzichtet werden. Kommt es trotz dieser Vorsichtsmaßnahmen zum dem klinischen Bild einer infizierten Osteoradionekrose, so hat die Therapie, die in Spezialkliniken durchgeführt werden sollte, neben der akuten Schmerzbeseitigung vor allem die Deckung des freiliegenden Knochens und die Frakturprophylaxe unter Erhalt von Knochen und benachbarter Organstrukturen, sowie die Wiederherstellung von Form und Funktion zum Ziel.

Univ.-Prof. Dr. Dr. Monika Daubländer, Leitende Oberärztin der Poliklinik für Zahnärztliche Chirurgie

Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz

Poliklinik für Zahnärztliche Chirurgie, Augustusplatz 2, 55131 Mainz

daublaen@uni-mainz.de

PD Dr. Dr. Peer W. Kämmerer

Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer-und Plastische Gesichtschirurgie der Universität Rostock

Schillingallee 35, 18057 Rostock

peer.kaemmerer@uni-rostock.de

Bei sogenannten Ionenstrahltherapien – auch als Partikel – oder Teilchentherapien bezeichnet – kommt es zur Erzeugung schneller Teilchen. Diese lassen sich, laut Informationen des KID, schärfer bündeln als andere Strahlungsformen und geben ihre Energie erst frei, wenn sie beim Durchdringen des Gewebes eine bestimmte Geschwindigkeit unterschreiten. Damit lässt sich die Hauptdosis gezielt auf den Tumor steuern. Das darüber liegende Gewebe wird weitgehend geschont. Auch auf unter oder hinter der Geschwulst liegende Organe trifft kaum noch Strahlung auf.

Es gibt somit verschiedene Bestrahlungs- methoden, die je nach Tumor zum Einsatz kommen (siehe Kasten auf Seite 98). Bei Tumoren im Mund-, Rachen- und Hals- bereich wird vorzugsweise die intensitätsmodulierte Strahlenbehandlung oder auch die stereotaktische Bestrahlung eingesetzt. Diese ist nach Angaben der DKG sehr präzise, vergleichbar einem chirurgischen Eingriff, weshalb diese Form der Bestrahlung auch als Radiochirurgie bezeichnet wird. Die stereotaktische Bestrahlung kommt den Angaben der Krebsgesellschaft zufolge bei Hirntumoren, Tumoren im Kopf-Halsbereich sowie Tumoren und Metastasen in der Lunge, Leber, Prostata und der Wirbelsäule zum Einsatz.

Um das Nebenwirkungsrisiko möglichst gering zu halten, wird in aller Regel die zu verabreichende Strahlendosis fraktioniert angewandt, also in mehreren aufeinanderfolgenden Sitzungen durchgeführt. Das erlaubt es dem gesunden Gewebe, sich zwischen zwei Sitzungen möglichst weitgehend von der Belastung zu erholen und eingetretene Schädigungen zu reparieren. „Die fraktionierte Bestrahlung ist für den Patienten besser verträglich, führt aber oft zu einer langen Therapiedauer von mehreren Wochen“, gibt das BfS zu bedenken. Sie senkt andererseits das Risiko bleibender Schäden und Spätkomplikationen.

Von Bestrahlungstag zu Bestrahlungstag kann es bei der Radiotherapie Abweichungen in der Lagerung des Patienten geben, was beispielsweise daran liegen kann, dass die Organe zum Beispiel durch die Atem- tätigkeit, durch Darmbewegungen oder eine unterschiedliche Blasenfüllung ihre Lage etwas verändert haben. In der modernen Strahlentherapie werden deshalb laut BfS Lagerungshilfen verwendet. So kommen zum Beispiel bei Bestrahlungen im Kopf-Hals-Bereich starre Masken zum Einsatz, mit denen der Kopf des Patienten für die Dauer der Bestrahlung am Bestrahlungstisch fixiert wird. Dadurch wird gewährleistet, dass der Patient stets in gleicher Position behandelt wird und der Tumor tatsächlich im Bestrahlungsfeld liegt.

Anders als beim Linearbeschleuniger oder etwa den Gammastrahlern erfolgt die Behandlung bei der Brachytherapie nicht von außen, sondern durch eine in unmittelbarer Nähe des Körpers durch eine Körperöffnung im Körperinneren platzierte Strahlungs- quelle. Das Verfahren wird beispielsweise angewandt bei Ösophagustumoren sowie beim Prostatakarzinom und beim Zervixkarzinom. Zum Einsatz kommen dabei Strahler mit vergleichsweise geringer Reichweite.

Eine Sonderform der Bestrahlung von innen ist das sogenannte Afterloading. Hierbei werden laut DKG starke Strahlungsquellen für einen kurzen Zeitraum angewandt. Der Tumor wird zunächst mit Schläuchen, Hohlröhren oder Hohlnadeln „gespickt“, durch die Strahlenquellen eingebracht und nach der Behandlung wieder entfernt werden. Eingesetzt wird das Afterloading zum Beispiel beim Rektumkarzinom, um den Schließmuskel zu erhalten, bei Gebärmutterhalskrebs sowie beim Scheidenkrebs.

Welche Nebenwirkungen bei einer Bestrahlung auftreten, hängt insbesondere von der verabreichten Strahlendosis ab, von der Größe des Bestrahlungsfeldes und von der Empfindlichkeit der Organe, die bestrahlt werden. Außerdem spielen der Allgemeinzustand des Patienten und die Schwere der Krebserkrankung eine Rolle.

Als Folge der Radiotherapie können Müdigkeit und Abgeschlagenheit auftreten, ein deutliches Krankheitsgefühl sowie Appetitlosigkeit und Kopfschmerzen. Betrifft das Strahlenfeld den Gastrointestinaltrakt, so kann es zu Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall kommen. Wird die Haut bestrahlt, sind zudem Verbrennungen wie bei einem Sonnenbrand möglich. Denn die Nebenwirkungen der Radiotherapie treten üblicherweise in direkter Umgebung der bestrahlten Region auf. Zum Beispiel können sich als akute Symptome nach einer Strahlen- behandlung im Kopf-Hals-Bereich Schleimhautentzündungen im Mund oder in der Speiseröhre entwickeln.

Gefürchtet ist vor allem die sogenannte Strahlennekrose, die bei sehr hohen Strahlendosen droht und die unbedingt versucht wird zu vermeiden. Es kann ferner zu chronischen Entzündungen kommen sowie zu einem fibrotischen Gewebeumbau und/oder einer Gewebeschrumpfung. Vor allem der Gewebeumbau kann sich möglicherweise als Spätfolge der Radiotherapie nach Jahren erst manifestieren.

Bei welcher Dosis sich Gewebe nicht mehr erholt, ist nach Angaben des Krebsinformationsdienstes unterschiedlich. „Besonders sensibel reagieren Blutzellen und Zellen des Immunsystems, Haarwurzeln, Nieren und Lunge. Auch die Augen verkraften weit weniger als beispielsweise der Darm oder der Kehlkopf“, teilt der KID mit. Die Strahlenwirkung hänge zudem stark davon ab, welches Gewebe- oder Organvolumen betroffen ist.

Ist ein kurativer Ansatz nicht möglich, kann auch eine palliative Strahlentherapie zum Einsatz kommen. Ziel dieser Maßnahme ist es beispielsweise, durch die Bestrahlung von Metastasen primär Schmerzen oder andere durch die Erkrankung bedingte Symptome zu lindern.

Christine Vetter

Merkenicher Straße 224, 50975 Köln

Quellen und weitere Informationen

• Deutsche Krebsgesellschaft, www.krebsgesellschaft.de

• Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie, www.degro.org

• Bundesamt für Strahlenschutz, www.bfs.de