Die Mukoviszidose

Folge des genetischen Defektes ist eine Elektrolyttransportstörung. Ein für die zelluläre Chloridpermeabilität verantwortliches Protein wird nicht oder nur funktionsuntüchtig gebildet beziehungsweise erreicht nicht die Zellwand. Die exokrinen Drüsen sezernieren ein wasserarmes, meist hoch visköses Sekret, das aus den Drüsen nicht abfließen kann, sie verstopft und Entzündungen hervorruft. Atemwegs- und Gastrointestinaltrakt stellen die Organsysteme dar, die im Wesentlichen das Krankheitsbild bestimmen. Die Kardinalsymptome sind eine chronisch obstruktive Lungenerkrankung, eine exokrine Pankreasinsuffizienz und deutlich erhöhte Kochsalzwerte im Schweiß. Durch die gleichartige Schädigung aller exkretorischen Drüsen, darunter auch der Speicheldrüsen, kommt es auch im oralen Bereich zu Störungen, die Einfluss auf die zahnärztliche Betreuung dieser Patienten haben.

Mukoviszidose tritt mit einer Häufigkeit von 1:2 000 in Europa auf. Nationale Unterschiede sind vorhanden; in den USA wurden beispielsweise Untersuchungen mit einem Inzidenzunterschied von 1:489 [Honeyman und Siker 1965] bis 1: 6 667 [Hanna 1965] publiziert. Auch in Europa wurden unterschiedliche Inzidenzen gefunden, zum Beispiel Irland mit 1:2 000 [O’Reilly et al. 1974], Großbritannien mit 1:2 500 [Dodge et al. 1997], die frühere DDR mit 1:4 000 [Machill et al. 1990], Schweden mit 1:8 000 [Selander 1962] und Finnland mit 1:25 000 [Lucotte et al. 1995].

Die Genträgerfrequenz (Heterozygotie) beträgt bei Angehörigen der kaukasischen Rasse 1:20 bis 1:25, bei Negroiden um 1:2 000 und kommt bei Menschen der mongolischen Rasse nur sporadisch vor. Folglich muss man bei Angehörigen der kaukasischen Rasse mit einem CF-kranken Kind bei 2 000 bis 2 500 Geburten rechnen (Homozygotie-Frequenz).

Das für den molekularbiologischen Defekt verantwortliche Gen liegt auf dem langen Arm des Chromosoms 7 in der Position 7q31-32 [Tsui et al. 1985, Riordan et al. 1989]. Das CFTR-Gen exprimiert ein aus 1480 Aminosäuren bestehendes Protein, das den transmembranösen Chloridionenfluss reguliert [Akabas 2000]. Bislang sind über 900 Mutationen des CFTR-Gens identifiziert worden [Hodson und Geddes 2000].

Bei zusammenfassender ätiologischer Betrachtung lassen sich die durch das mutierte CFTR-Gen bedingten patho-biochemischen Störungen in folgende Gruppen einteilen:

• Fehlen der CFTR-Proteinbiosynthese oder deren Störung

• gestörte Reifung des CFTR-Proteins

• Defekt bei der Regulation des CFTR-Ionenkanals

• Störungen hinsichtlich der Ionenleitfähigkeit des CFTR-Kanals

• allosterische CFTR-Mutation

• verminderte CFTR-Konzentration in der Zelle

Rund 95 Prozent der bekannten CFTR-Mutationen haben das Krankheitsbild der Mukoviszidose zur Folge, wobei die klinische Ausprägung allerdings unterschiedlich ist. Außer der Funktion eines aktiven Chloridkanals übernimmt das CFTR-Protein regulatorischen Einfluss auf die luminalen, passiven Chloridkanäle und auf den so genannten eNaC (epithelialer Natriumkanal). Der eNaC ist ein passiver Natriumkanal, der für die Rückresorption von Na+- Ionen im luminalen Bereich der Ausführungsgänge der Drüsen verantwortlich ist [Reddy et al. 1999].

Das typische klinische Bild der Mukoviszidose ist gekennzeichnet durch:

• Lungenerkrankung,

• Maldigestion,

• Erhöhte Natriumionenkonzentration im Schweiß.

Durch Störungen oder Fehlen des CFTRProteins werden die Chlorionenströme durch die Epithelzellmembran blockiert oder verändert. Abhängig von der Zellfunktion im Organverband resultiert daraus eine Viskositätszunahme durch Wasserreduktion muköser und/oder eine Änderung der Elektrolytkonzentration seröser Sekrete. Der Mukus von respiratorischen, urogenitalen oder gastrointestinalen Epithelzellen schützt diese Zellverbände vor mechanischen oder chemischen Alterationen. Andere Epithelzellen haben sich auf die Produktion proteinreicher Granula als Sekretinhaltsstoffe spezialisiert und bedürfen zusätzlicher wasserhaltiger Ausschwemmlösungen.

Am Bronchialepithel bewirkt der Defekt eine Imbalance in der natriumassoziierten Reabsorption und chloridassoziierten Sekretion von Wasser. Das Resultat ist ein zu visköser Schleim auf den respiratorischen Epithelzellen und eine Dysfunktion des epithelialen Zilienapparates. In der Fachliteratur werden zwei oppositionelle Thesen zur Rolle von CFTR bei der Entstehung der zystischen Fibrose im pulmonalen Epithel diskutiert. Die „high salt“ Hypothese betont die Funktion des CFTR als Anionenkanal [Smith et al. 1996, Zabner et al. 1998].

Demnach wird durch ein fehlendes oder defektes CFTR die transepitheliale Chloridrückresorption reduziert und sekundär auch die Natriumrückresorption gestört. In Analogie zu dem Rückresorptionsmechanismus der Ausführungsgänge der Glandulae sudoriferae [Quinton 1986] entsteht dadurch eine plasmaisotone Na+- und Cl-reiche Flüssigkeit. Die erhöhte Salzkonzentration interferiert mit natürlichen Antibiotika, wie Defensin und Lysozym [Goldmann et al. 1997], und führt dadurch zu einer herabgesetzten natürlichen Abwehr gegenüber Keimen. Die „low volume“ Hypothese sieht die Funktion von CFTR als Regulator anderer Kanäle, hauptsächlich des Na+-Kanals [Matsui et al. 1998]. Laut dieser Hypothese enthalten normale und CF-Atemwegsflüssigkeit plasmaähnliche Konzentrationen von Kochsalz. Durch Mutationen des CFTR wird die Regulation des Na+-Kanals durch CFTR eliminiert, welches zu erhöhtem Na+ Transport führt und hiermit zu erhöhter Absorption von Chlorid und Wasser. Dieses führt wiederum zu einer Verminderung des Atemwegsflüssigkeitsvolumens und einem dehydrierten Mukus [Wine 1999]. In den Zellen der Glandulae sudoriferae ist der für die Kochsalzreabsorption verantwortliche Drüsengang betroffen, so dass der bei Gesunden hypotone Endschweiß bei CF-Kranken eine hypertone Kochsalzkonzentration aufweist. Kochsalz wird im Ausführungsgang vermindert resorbiert.

Auf welche pathophysiologische Weise der Gendefekt beziehungsweise die funktionsuntüchtigen Chloridkanäle die Entstehung der exokrinen Pankreasinsuffizienz bewirken, ist weitgehend unklar. Das von den azinären Zellen des exokrinen Pankreas gebildete Verdauungssekret enthält bei CFKranken zu wenig Wasser und zu wenig Bikarbonat, ist hoch viskös und kann nicht in das Duodenum abfließen. Es entsteht eine obstruktive Pankreatitis mit progredienter Fibrose und Destruktion der Drüsenazini.

Zymogengranula werden in den Azinuszellen des Pankreas gebildet, zum Teil auch in das Azinuslumen sezerniert. Die zunächst noch normale Bildung der Proteasen-Vorstufen Trypsinogen und Chymotrypsinogen, der Pankreasamylase, der Colipase und Lipase sowie weiterer Enzyme sistiert, so dass eine physiologische Verdauung der im Speisebrei enthaltenen Nährstoffe kaum noch stattfinden kann.

Der aus dem Magen stammende saure Chymus wird größtenteils durch das alkalische Sekret der Brunnerschen Drüsen neutralisiert. Eine ausreichende Neutralisation ist durch das fehlende bikarbonathaltige Pankreassekret nicht gegeben, wodurch sich die für eine ausreichende Spaltkapazität der Lipase und Proteasen notwendigen pH-Optima nicht einstellen. Auch die mit dem Pankreas und Dünndarm gekoppelten Regulationsmechanismen der Gallensekretion sind gestört, so dass der Mangel an Gallensäure zusätzlich die Mizellenbildung und Resorption der Nahrungsfette erschwert [Choi et al. 2001]. Des Weiteren macht sich die endokrine Pankreasfehlfunktion meist ab dem zweiten Lebensjahrzehnt durch eine gestörte Glukosehomöostase, bei erwachsenen Patienten später auch durch einen insulinpflichtigen Diabetes mellitus, bemerkbar.

Auch im pulmonalen Gewebe folgen auf die primären, zellulären Funktionsstörungen in weiteren Schritten kaskadenartige Pathomechanismen, die letztendlich in einem komplexen Organausfall resultieren. Bedingt durch die gestörte Selbstreinigung des Bronchialepithels siedeln sich leicht Viren an, die Schleimhautalterationen verursachen. Das begünstigt die Besiedlung und Infektion mit Bakterien, wie Haemophilus influenzae B, Staphylococcus aureus oder Pseudomonas aeruginosa. Die immunologische Reaktion hinterlässt ein zerstörtes Parenchym, das seiner Funktion nicht mehr nachkommen kann. Erst in diesen Stadien zeigen sich krankheitstypische Symptome, wie produktiver Husten, Dyspnoe oder Cyanose. Die weiteren Stufen der Kaskade sind abszedierende Pneumonie, Atelektasen, Lungenemphysem, Pneumothorax, Hämoptoe oder Rechtsherzinsuffizienz [Pilewski und Frizzell 1995]. Bei Mukoviszidose kann zudem eine Anzahl weiterer Organe betroffen sein: Hals-Nasen-Ohren-Bereich: Nebenhöhlen mit chronischer Sinusitis, Polyposis nasi und gelegentlich druckdolente Speicheldrüsen. Knochen, Bindegewebe und Gelenke (hypertrophe Osteoarthrophatie) (Abb. 1 und 2). CF-Arthritis mit Gelenkschmerzen in unteren Extremitäten, Beschwerden wie juvenile rheumatische Arthritis; Osteoporose mit Rückenschmerzen; Urogenitaltrakt (Nieren, Harnwege) mit Nephrolithiasis und kolikartigen Schmerzen. Männliche Patienten sind meistens infertil. Bei Frauen sind keine spezifischen Symptome der Reproduktionsorgane bekannt. Für an CF erkrankte Frauen stellt jedoch eine Schwangerschaft ein erhebliches Risiko dar, im Sinne einer Verschlechterung des klinischen Bildes und einer Erhöhung der Frühgeburtenrate. Für die Lebensdauer ist die Schwere der pulmonalen Affektion entscheidend. Die CF-Kranken erleben im terminalen Stadium schwere Erstickungsanfälle und vernichtende Angstgefühle [Ballmann und Smaczny 1998; Dockter et al. 2000, Ullrich 1998].

Bei der Mukoviszidose handelt es sich um eine Erkrankung, deren Manifestationsalter und Schweregrad äußerst variabel sind. Während in manchen Fällen die Diagnose aufgrund eines Mekoniumileus bereits intrauterin oder unmittelbar nach der Geburt gestellt wird [Macek et al. 1991] und die schweren Komplikationen eines Mekoniumileus oder einer Infektion der Atemwege auch heute noch manchmal zum frühen Tod der Betroffenen führen, wird in anderen Fällen die Diagnose der Erkrankung erst im mittleren oder späteren Erwachsenenalter gestellt [Scully et al. 1977, Knowles et al. 1989, Dörk und Stuhrmann 1995].

Zu diagnostischen Zwecken dienen folgende laboranalytische Nachweismethoden:

1. Elektrolytbestimmung im Schweiß mittels Pilokarpiniontophorese. Als Beweis für Mukoviszidose gelten Natriumwerte von mehr als 70 mMol/l und Chloridwerte von mehr als 60 mMol/l.

2. Transepitheliale Potentialdifferenz-Messung am respiratorischen Epithel der Nase (pathologisch sind Werte von 50 bis 80mV, methodenabhängig).

3. DNA-Analyse: Routinemäßig wird auf zehn (bis etwa 30) der in Deutschland häufigsten Mutationen untersucht (von etwa 700 insgesamt).

4. Sputumkontrolle: Nachweis von Pseudomonas aeruginosa mit Schleimkapsel.

5. Bestimmung des Enzyms Trypsin durch Serumanalyse. Pathologische Werte , wenn 750 mg/ml immunreaktives Trypsin im ersten Trimenon vorliegt. Nachteil: nicht selten falsch positiv und gelegentlich auch falsch negativ.

6. Stuhluntersuchungen (pathologisch sind Fettwerte von über 7g/Tag und Chymotrypsinwerte von 10 mg/l im 72h-Stuhl).

Seit nicht all zu langer Zeit ist eine Diagnostik der Erkrankung auch bereits pränatal möglich. Mittels Markeranalysen kann ab der achten bis zwölften Schwangerschaftswoche die Diagnose gestellt werden [Gottschalk und Wunderlich 1992]. In den von uns vorgenommenen Untersuchungen wurden ausgewählte Werte für einige spezifische, im Speichel vorkommende Elektrolyte sowie die Viskosität gemessen. Diese Daten, in Verbindung mit einem histologischen Nachweis der genetischen Korrelate des für CF verantwortlichen Gens, könnten die Grundlage für eine vereinfachte elektrophysiologische Diagnostik im oralen Gewebe bilden.

Die Therapie der Mukoviszidose beinhaltet regelmäßige physiotherapeutische Maßnahmen zur Entfernung des zähen Sekrets, Inhalationen, sowie eine umfangreiche medikamentöse Versorgung (Substitution von Pankreasenzymen, schleimlösende Medikamente, Antibiotika, fettlösliche Vitamine) und die Gewährleistung einer hoch kalorischen Ernährung. Es existieren also drei Grundpfeiler der Therapie:

1. Antibiotikaapplikation zur Behandlung der rezidivierenden beziehungsweise chronischen Lungeninfekte.

2. Physiotherapie und Inhalationstherapie zur Sekretelimination.

3. Pankreasenzym- und Vitaminsubstitution, verbunden mit hoch kalorischer Ernährung zur Behandlung der Malabsorbtion.

Der Kalorienbedarf bei Mukoviszidosepatienten ist laut der Deutschen Gesellschaft für Ernährung auf 120 bis 150 Prozent des altersentsprechenden Sollwertes erhöht [DGE 1991]. Der CF-Patient wird durch eine herkömmliche Ernährung kaum in der Lage sein, seinen Kalorienbedarf zu decken. Dieser Umstand wird aufgrund des schlechten Allgemeinbefindens und der Appetitlosigkeit verstärkt. Daher gehört viel Geschick dazu, eine hoch kalorische Kost „schmackhaft“ und appetitanregend zu verabreichen. Von Natur aus kalorienarme Nahrungsmittel können zum Beispiel mit Zucker, Honig, Schokoladenpulver, Soßen, Nüssen und Ölmarinaden kalorienreicher gemacht werden.

Grundsätzlich sollten neben den drei Hauptmahlzeiten noch drei bis vier Zwischenmahlzeiten verzehrt werden.

Für die Mukoviszidose als häufigste der klinisch bedeutungsvollen Erbkrankheiten ist eine gleichartige Schädigung aller exkretorischen Drüsen, darunter auch der Speicheldrüsen, charakteristisch. In klinischer Hinsicht kann bei CF-Kranken eine Hyperplasie und Druckdolenz der Speicheldrüsen gefunden werden. Am schwersten betroffen sind die Gl. sublingualis und die mukösen Gll. labiales minores. Histologische Studien [Warwick et al. 1964] der Gll. lab. min. zeigen dilatierte Azini und Ausführungsgänge, die mit eingedicktem Mukus beziehungsweise einem Verschlusspfropf gefüllt sind. Abbildung 3 zeigt das aus der Obstruktion resultierende klinische Bild. In von uns an einem großen Probandengut durchgeführten Studien wurden für die an CF erkrankten Probanden qualitative und quantitative Speichelveränderungen nachgewiesen. Diese führten zu Hyposalivation, Xerostomie, erhöhter Viskosität und signifikant niedrigerem pH-Wert des Speichels.

Die Folgen einer Hyposalivation und Xerostomie wurden bereits eingehend von Stratmann und Mokrys in den ZM Nr. 21 und 22 aus dem Jahr 2000 beschrieben. Ein hoch visköser Speichel behindert die Benetzung und die optimale Selbstreinigungsfähigkeit der Zähne und Schleimhäute. Hier konnten wir nachweisen, dass in der CF- sowie in der Probandengruppe ein starker Viskositätsanstieg kurz nach Stimulationsbeginn zu verzeichnen war. Diese Viskositätserhöhung des Speichels nahm erst allmählich mit zunehmender Kaudauer ab. Wir fanden in unserer Studie signifikant höhere beziehungsweise schlechtere Oralindexwerte (DMF/T, OHI, DDE, CPITN und OMI) bei an Mukoviszidose Erkrankten.

Diese bedeutenden Veränderungen unterstreichen die Wichtigkeit einer Empfehlung zur zahnärztlichen Betreuung. Durch die hoch kalorischen Mahl- und Zwischenmahlzeiten, die ein stark kariogenes Potential haben, den hoch viskösen Speichel sowie die regelmäßige Einnahme von Medikamenten mit xerogener Wirkung gehören an CF Erkrankte zu einer zahnmedizinischen Risikogruppe. Hinsichtlich der, in unserer Studie nachgewiesenen, hyposalivationsoder xerostomiebedingten Beeinträchtigung ist die regelmäßige Verwendung von Kaugummi zur prophylaktischen Therapie ratsam. Den Patienten ist regelmäßiges Kaugummikauen zur dauerhaften Speichelstimulation anzuraten, da dadurch ein starker Abfall der Sekretionsleistung der Speicheldrüsen vermieden werden kann. Zuckerfreie Kaugummis nach den Mahlzeiten führen zu einer schnellen Neutralisation des pH-Wertes und verhindern eine lange Demineralisationsphase am Zahnschmelz.

Eine Alternative zum Kaugummikauen bieten noch zuckerfreie Kaudragees. Das Kauen von zuckerfreien Bonbons sollte den CF-Patienten mit Mundtrockenheit nicht empfohlen werden, da die darin enthaltenen Fruchtsäuren bei verringertem Speichelfluss zu starken Erosionen an den Zähnen führen können. Zur Aufrechterhaltung eines ausreichenden Hydratationsgrades des Körpers sollten die Patienten auf eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme von täglich mindestens zwei Litern Mineralwasser, Früchte- oder Kräutertee oder Säften hingewiesen werden. Zur Kompensation des verringerten Speichelflusses und der damit verbundenen Einschränkung der Selbstreinigungsfähigkeit der Mundhöhle ist es aus zahnärztlicher Sicht empfehlenswert, nach jeder Nahrungsaufnahme mundhygienische Maßnahmen durchzuführen. Außer den genannten, täglich anzuwendenden prophylaktischen Maßnahmen sollten die CF-Patienten darauf achten, dass eine regelmäßige Kontrolle der Zahnund Mundgesundheit stattfinden muss. Vorliegende oralpathologische Veränderungen sowie dentale Läsionen und parodontologische Veränderungen müssen therapiert werden.

Die zahnärztliche Behandlung sollte unter guten klimatischen Bedingungen in einer ruhigen, stressfreien Atmosphäre durchgeführt werden. Durch Vermeidung von Angst- und Schweißausbrüchen ist einer Störung des Elektrolythaushaltes wirkungsvoll zu begegnen.

Bei Kindern und Erwachsenen sollten orale präventive Maßnahmen wie externe und interne Applikation von Fluoriden, Fissurenversiegelung und professionelle Zahnreinigung routinemäßig durchgeführt werden.

Bei erwachsenen CF-Patienten sollte, falls erforderlich, eine hochwertige Zahnersatzversorgung einen guten Kaukomfort bieten und damit eine effektive mastikatorische Speichelstimulation sichern. Aus ästhetischen Gründen hinsichtlich tetracyklinbedingter Verfärbungen und Hypoplasien muss im Einzelfall eine Versorgung der Frontzähne mit Veneers oder Keramikkronen sorgfältig erwogen werden.

Prof. Dr. Udo StratmannInstitut für Anatomie der Westf.Wilhelms-Universität MünsterVesaliusweg 2-4, 48149 Münster

Dr. Urszula und Dr. Peter Boy AndresenWestersteig 4, 25899 Niebüll

Abb. 1-2 freundlicherweise zur Verfügunggestellt von Prof. Dr. D. KioszInstitut für Humane ErhährungDüsterbrooker Weg 17, 24098 Kiel

Abb. 3 freundlicherweise zur Verfügunggestellt aus dem Nachlass von Prof. Dr. J. J.Pindborg, Universitätsklinik Kopenhagen.