Virale Infektionen und ihre Auswirkungen auf die Mundschleimhaut

Die Mundschleimhaut kann durch eine Vielzahl von Viren infiziert werden. Dadurch kommt es entweder zu manifesten Erkrankungen oder zur Ausbreitung der Viren durch den Speichel. Das klinische Spektrum viraler Erkrankungen der Mundhöhle reicht von Ulzerationen bis hin zu hyperkeratotischen Veränderungen, was die Diagnose erschwert. In der Regel ist eine genaue Diagnose viraler Erkrankungen erst mithilfe von Laboruntersuchungen möglich.

Eine Reihe von bläschenförmigen Mundschleimhautveränderungen wird von Viren der Herpesgruppe hervorgerufen. Herpesviren führen häufig zu oralen Infektionen. Alle Herpesviren haben die Neigung zu subklinischen Infektionen, Latenzperiode nach der Erstinfektion und Reaktivierung. Zu den für den Menschen wichtigsten Herpesviren zählen Herpessimplex-Virus Typ 1 und 2 (HSV-1, HSV-2), das Herpes-Zoster-Virus, das Epstein-Barr-Virus (EBV) und das Cytomegalie-Virus (CMV). Das letzte Virus aus der Herpesgruppe, das Humane-Herpes-Virus 8 (HHV-8), wurde 1994 in Kaposi-Sarkomen HIV-Infizierter nachgewiesen [Chang et al., 1994]. Innerhalb der HHV-Gruppe bestehen zahlreiche Gemeinsamkeiten, was die Differenzialdiagnose erschweren kann.

Infektionen mit Herpes-simplex-Virus (HSV)

Das Herpes-Virus siedelt sich hauptsächlich in Strukturen des Ektoderms an, wie Haut Schleimhaut, Augen und dem Zentralen Nervensystem. In experimentellen Untersuchungen wurde gezeigt, dass eine latente HSV-Infektion auch in den Epithelzellen vorhanden sein kann [Corey and Spear, 1986]. HSV-1 ist beim Menschen dauerhafter vorhanden als jedes andere Virus. Eine Primärinfektion mit HSV-1 tritt im frühen Kindesalter auf. Statistische Untersuchungen haben gezeigt, dass mittlerweile der Altersmedianwert der Patienten die Zehn-Jahres-Grenze überschritten hat [Pindborg, 1993]. Es werden Antikörper gebildet, eine definitive Elimination des Virus nach Primärinfektion gelingt nicht. Im Rahmen der Viruspersistenz leiden 20 bis 40 Prozent der Bevölkerung unter rezidivierenden klinischen Infektionen [Corey and Spear, 1986]. Bei 70 bis 90 Prozent der Erwachsenen sind HSV-1 Antikörper nachweisbar.

Die Altersverteilung der Primärinfektion von HSV-2 spiegelt den Beginn der sexuellen Aktivität wider. HSV-2 verursacht bei 10 bis 20 Prozent der Bevölkerung neben genitalen Effloreszenzen auch orale Veränderungen. Auf der anderen Seite werden 15 bis 30 Prozent der primären genitalen Infektionen durch HSV-1 hervorgerufen.

Die Übertragung von HSV geschieht über den direkten Kontakt mit Speichel oder durch Gegenstände, die mit dem Speichel eines Virusausscheiders kontaminiert sind. Die Ursache einer Infektion beim Kind ist meist ein Elternteil mit einer aktiven herpetischen Läsion. Bei ein bis zehn Prozent aller Erwachsenen ist replikationskompetentes HSV im Speichel nachweisbar [Jordan et al., 1984]. Ein intaktes Epithel bildet eine effektive Barriere gegen die HSV-Infektion.

Primäre HSV-Infektion:Viele Infektionen mit HSV verlaufen subklinisch. Die häufigsten klinischen Manifestationen der primären HSV-1-Infektion sind die Stomatitis und die Pharyngitis, dennoch kann in manchen Fällen auch HSV-2 eine Rolle spielen. Die primäre herpetische Gingivostomatitis manifestiert sich sowohl lokal als auch systemisch. Die Patienten (meistens Kinder oder junge Erwachsene) leiden an Fieber, katarrhalischen Beschwerden und Unwohlsein, die Symptome ähneln dem Prodromalstadium der Influenza, eine radikulomeningo-enzephale Beteiligung ist möglich. Meist sind die Lymphknoten schmerzhaft geschwollen. Nach ein bis zwei Tagen können kleine Bläschen mit einem Durchmesser zwischen einem und mehreren Millimetern an der Gingiva, dem harten Gaumen und der gesamten Mundschleimhaut ebenso wie auf dem Lippenrot auftreten. Die Bläschen platzen und werden zu unregelmäßigen schmerzhaften Ulzera. Erhöhter Speichelfluss, Foetor ex ore, Blutungsneigung und die Unfähigkeit, Speisen zu sich zu nehmen, sind Symptome der Infektion. Bei ansonsten gesunden Individuen tritt eine Heilung ohne Narbenbildung im Zeitraum zwischen zehn und 14 Tagen ein. Ein Rezidiv in Form einer akuten Gingivostomatitis kommt nicht vor.

HSV-Reaktivierung:Die klinischen Merkmale der reaktivierten HSV-Infektion sind normalerweise an der mukokutanen Verbindung der Lippen zu finden (Herpes labialis) (Abbildung 1). Bei Leukämie-Patienten oder Immunsupprimierten finden sich diese Veränderungen auch häufig intraoral. Die Prävalenz intraoraler Herpes-Infektionen bei HIV-Patienten variiert zwischen fünf und 13 Prozent [Cousteau et al., 1987]. Bei diesen Patienten kommt es zu ausgeprägten Ulzera, die auf der gesamten Mundschleimhaut lokalisiert sein können [Reichart, 1997]. Im Gegensatz dazu sind die Läsionen bei HIV-seronegativen Patienten eher auf der Lippe und nicht intraoral lokalisiert. Sollten sie dennoch intraoral vorkommen, befinden sie sich typischerweise am harten Gaumen oder auf der Gingiva. Sekundäre rezidivierende Infektionen werden begünstigt durch Trauma, Abwehrschwäche (HIV-Infektion, iatrogene Immunsuppression), Schwangerschaft, Menstruation, Allergie, Sonnenlichtexposition, emotionalen Stress und Infektionen der oberen Luftwege. Die intraorale Herpes-Infektion ist schwer von dem herpetiformen Typ rezidivierender Aphthen oder anderen ulzerierenden viralen Infektionen zu unterscheiden.

Infektionen mit Varizella-Zoster-Virus (VZV)

Die Primärinfektion mit VZV führt zu den sogenannten Windpocken (Varizellen). Sie zählt zu den Kinderkrankheiten und ist gekennzeichnet durch Exanthem, Enanthem und oralen Ulzera der bukkalen Mukosa, der Gingiva und am Gaumen. Die Veränderungen ähneln aphthösen Ulzera, sind aber relativ schmerzlos. VZV bleibt latent in den Ganglien und kann vor allem bei älteren Patienten, Immunsupprimierten (Transplantat-, HIV- und Leukämiepatienten während einer Chemotherapie) reaktiviert werden. Es kommt zu einem Exanthem im Ausbreitungsgebiet des Nerven, das von Neuralgien und Schmerzen begleitet ist. Die Schmerzen können nach Abklingen des Exanthems persistieren [Jawetz et al., 1984]. Ist der maxilläre oder mandibuläre Ast des Nervus trigeminus betroffen, kommt es in 15 Prozent der Fälle zu unilateralen oralen Ulzera [Sato et al., 1979] (Abbildung 2). Die Schmerzen, verursacht durch eine trigeminale VZV-Infektion, können Zahnschmerzen vortäuschen.

Infektionen durch das Cytomegalie-Virus (CMV)

Das CMV ist ein wichtiges Pathogen von Immunsupprimierten, einschließlich der HIV-Patienten, Organtransplantierten und Neugeborenen. HIV-seronegative Patienten infizieren sich mit CMV meist über Blutprodukte oder Organtransplantate, weniger häufig durch die Übertragung von Mensch zu Mensch. Nach Erstinfektion kann es bei diesen Patienten im Stadium der Immunsuppression zur Reaktivierung des endogenen Virus kommen [Jawetz et al., 1984]. Früher wurde angenommen, dass CMV selten orale Veränderungen der Mundschleimhaut hervorruft. In letzter Zeit konnte jedoch gezeigt werden, dass die CMV-DNA von chronischen Ulzera der Mundschleimhaut HIV-seropositiver und HIV-seronegativer Personen isoliert werden konnte, und dass bei HIV-seropositiven Patienten eine disseminierte CMV-Infektion sich in Form eines Ulkus an der Mundschleimhaut manifestieren kann [Kanas et al., 1987; Langstädtler et al., 1996; Syrjänen et al., 1998; Syrjänen et al., 1996].

Infektionen durch das Epstein-Barr-Virus (EBV)

EBV ist in der Normalbevölkerung weit verbreitet, bei etwa 90 Prozent der Erwachsenen lassen sich Antikörper nachweisen. In vivo ist die Infektion auf zwei Zielzellen begrenzt, die Epithelzellen der oro-naso-pharyngealen Region oder/und das Speicheldrüsenepithel sowie die B-Lymphozyten. Der Speichel ist die einzige Körperflüssigkeit, die replikationskompetente Viruspartikel enthält. Immunologische Parameter kontrollieren das Gleichgewicht zwischen der chronischen Virusreplikation im Oropharynx und der Population EBV-infizierter transformierter B-Lymphozyten, die ein unlimitiertes Wachstumspotential haben [Syrjänen, 1997]. Es gibt deutliche Hinweise, dass EBV einen wesentlichen Co-Faktor für das endemisch auftretende Burkitt-Lymphom und das nasopharyngeale Karzinom darstellt [Jawetz et al., 1984].

Infektiöse Mononukleose (Pfeiffer-Drüsenfieber)

Es handelt sich um eine Virus-Infektion, die zu einer Hyperplasie und Hypertrophie des lymphatischen Gewebes mit charakteristischen Blutbildveränderungen führt; typisch sind generalisierte Lymphknotenschwellungen bei diphtherieähnlicher Tonsillitis (Beläge sind jedoch eher schmutzig-grau und greifen nicht auf die Umgebung der Tonsillen über) bei relativ gutem Allgemeinbefinden. Bei 25 Prozent der Patienten finden sich scharf umschriebene Petechien am Übergang vom harten zum weichen Gaumen, die sich während der Erkrankung symmetrisch ausbilden. Ebenso kann sich eine akute ulzerierende Gingivitis und/oder Stomatitis ausbilden [Banks, 1967].

Die Prognose der akuten Erkrankung ist gut, bei Patienten mit zellulärem Immundefekt erfolgt jedoch eine Reaktivierung des EBV an der oralen Mukosa in Form der Haarleukoplakie oder führt zu lokalisierten oder systemischen lymphoproliferativen Erkrankungen.

Orale Haarleukoplakie

Die orale Haarleukoplakie (HL) wird durch das Epstein-Barr-Virus verursacht. Sie nimmt unter den Virusinfektionen eine besondere Bedeutung ein, da sie – wie die Candidiasis – als Marker der Erkrankung AIDS gilt.

Die HL wurde 1984 erstmals in San Francisco hauptsächlich bei homosexuellen Männern beobachtet [Greenspan et al., 1984]. Klinisch besteht eine weiße, nicht abwischbare Läsion, die meist am lateralen Zungenrand zu beobachten ist. Die Oberfläche ist gefurcht; in Fällen, wo sie an der Zungenunterseite oder bukkalen Schleimhaut auftritt, kann sie auch homogen sein. Untersuchungen machten deutlich, dass sämtliche Risikogruppen HL entwickeln. Während die HL früher als reine AIDS-assoziierte opportunistische Infektion angesehen wurde, ist seit einigen Jahren bekannt, dass die HL kein spezifisches Zeichen einer HIV-Infektion ist, sondern im Rahmen auch anderer immunsuppressiver Zustände beobachtet werden kann.

Differentialdiagnostische Probleme ergeben sich durch Superinfektion mit Candida albicans (Abbildung 3). Durch verschiedene Nachweismethoden (Elektronenmikroskopie, In-situ-Hybridisierung, Immunhistochemie) muss der Nachweis des Epstein-Barr-Virus erfolgen, um eine gesicherte Diagnose zu stellen. Obwohl EBV-assoziiert, scheint die HL keine Eigenschaften einer Präkanzerose zu entwickeln.

Humanes Herpes-Virus 8 (HHV-8)

In den letzten Jahren wurde die virale Ätiologie des HIV-assoziierten Kaposi-Sarkoms (KS) durch den Nachweis von DNA Sequenzen von HHV-8 mittels Polymerase Chain Reaction (PCR) bestätigt [Alberti et al., 1997; Chang et al., 1994; Flaitz et al., 1998]. Der Nachweis von HHV-8 mittels PCR kann zudem als differentialdiagnostisches Hilfsmittel zur Abgrenzung eines KS von anderen vaskulären Tumoren eingesetzt werden.

Zu den klinischen Manifestationen von Enteroviren in der Mundschleimhaut gehören die Herpangina (aphthöse Pharyngitis) sowie die Hand-Fuß-Mundkrankheit.

DieHerpangina(Zahorsky-Syndrom) tritt meist bei Kleinkindern in den Sommermonaten auf, der Erreger ist das Coxsackie-Virus Typ A und andere Enteroviren [Zahorsky, 1920]. Die klinischen Manifestationen sind vergleichsweise mild und von kurzer Dauer. Intraoral lassen sich kleine Bläschen beziehungsweise Ulzerationen am weichen Gaumen, die mit Schluckbeschwerden einhergehen, diagnostizieren.

Differentialdiagnostisch sollten aphthöse Ulzera und eine HSV-Infektion ausgeschlossen werden.

DieHand-Fuß-Mundkrankheitwird ebenfalls durch ein Coxsackie-Virus (Typ A·16, auch A·5 und A·10) verursacht. Typisch für die Erkrankung ist die makulopapuläre Bläschenbildung an Händen und Füßen. Im Mund kommt es in 100 Prozent der Erkrankungen zu Aphthen-ähnlichen Veränderungen und Ulzera (Abbildung 4), die Nahrungsaufnahme ist erschwert [Ishimaru et al., 1980]. Differentialdiagnostisch müssen die Maul- und Klauenseuche (Kontakte zu Endemieherden!) sowie aphthöse Ulzera, HSV-Infektion und Varizellen ausgeschlossen werden.

Einige der 118 bisher bekannten HPV konnten in einer Anzahl benigner oraler Läsionen nachgewiesen werden. Hierzu zählen das Plattenepithelpapillom/-kondylom (Abbildungen 5a und b), die Verruca vulgaris (Abbildung 6), die fokale epitheliale Hyperplasie (Abbildung 7), die fibröse Hyperplasie, der Lichen planus und die Leukoplakie. Während Condylome mit HPV 6 und 11 assoziiert sind, werden Verrucae durch Typ 2, 4 und 57 und die fokale epitheliale Hyperplasie durch HPV 13 und 32 hervorgerufen. Letztere wird häufig bei Eskimos und bei HIV-positiven Patienten beobachtet.

Die Humanen Papillomviren 1, 2, 4, 6, 7, 11, 13, 16, 18, 32, 57 wurden in verschiedenen Veränderungen gefunden. Eine mögliche Rolle einer HPV-Infektion für die Pathogenese von Präkanzerosen und Karzinomen wird vermutet, da hier HPV 11, 16, 18-DNA mittels In-situ-Hybridisierung nachgewiesen werden konnte. Da jedoch auch die normale Mundschleimhaut HPV-DNA beherbergt, ist eine Assoziation zwischen HPV und prämalignen/malignen Veränderungen nicht unmittelbar einem kausalen ätiologischen Zusammenhang gleichzusetzen [Syrjänen, 1997].

Univ.-Prof. Dr. med. dent.Andrea Maria Schmidt-WesthausenCharité – Universitätsmedizin BerlinCharitéCentrum für Zahn-, Mund- undKieferheilkunde (CC3)Bereich Oralmedizin, ZahnärztlicheRöntgenologie und -ChirurgieAßmannshauser Straße 4-614197 Berlinschmidt-westhausen@charite.de