Differenzialdiagnose Leishmaniase

Ein 60-jähriger Patient stellte sich mit einem seit zehn Monaten bestehenden schmerzlosen Ulcus im Bereich der linken Innenwange vor.

Anamnestisch konnte eine chronische Leberzirrhose (Child B) bei chronischer Hepatitis C, Aszites, sekundäre Thrombozytopenie und chronischem Nikotinabusus eruiert werden.

Zusätzlich berichtete der Patient über eine mukokutane Leishmaniase, die im August 2004 erfolgreich mit liposomalem Amphotericin B intravenös behandelt wurde. In klinischen Nachuntersuchungen war keine neue oder persistierende Infektion nachgewiesen worden. Einen Auslandsaufenthalt in Mittelmeerländern oder in subtropischen und tropischen Regionen verneinte der Patient. Lediglich der Süden Deutschlands wurde in den letzten Jahren von ihm bereist.

Zum Untersuchungszeitpunkt imponierte klinisch ein etwa 1x1 cm großes Ulcus im Bereich des linken Planum buccale in Höhe der Intercalarlinie (Abbildung 1). Die Oberfläche stellte sich leukoplakisch verändert mit zentral exophytisch wachsenden Anteilen dar. Bei reizloser Schleimhaut der Umgebung zeigte sich der Befund palpatorisch schmerzlos, derb und mit der Unterfläche fest verbacken. Ein derber Randwall konnte nicht getastet werden. Die Mundöffnung war uneingeschränkt. Sonografisch konnten keine vergrößerten Lymphknoten nachgewiesen werden.

Bei primärer Verdachtsdiagnose einer malignen Raumforderung erfolgte die Exzisionsbiopsie in Lokalanästhesie. Intraoperativ war der Befund inadhärent und leicht fragil, so dass das Exzidat in mehreren kleinen Gewebestücken entnommen werden musste. Zum Zeitpunkt der Nahtentfernung imponierte eine Wundheilungsstörung mit Zunahme der Defektgröße (Abbildung 2).

Die histologische Aufbereitung des gewonnenen Materials ergab eine schwere chronisch granulierende und floride Entzündung neben Anteilen eines Ulkus, ohne Malignitätshinweise. Mikroskopisch konnten Einschlusskörper in Histiozysten nachgewiesen werden, die auf eine Leishmanieninfektion hindeuteten (Abbildung 3).

Parallel zur klinischen Betreuung ließ der Patient eigenständig eine Blut-Serologie durch den betreuenden Hausarzt durchführen. IgM-Antikörper (unter 1:20, Normbereich: 1:20) konnten nicht nachgewiesen werden, jedoch zeigte sich ein deutlich erhöhter spezifischer IgG-Antikörper-Titer (1:320, Normbereich: 1:40) und ein erhöhter Leishmanien-Antikörper (IHA) von 1:128 (Normbereich: 1:32), welches auf eine erneute oder persistierende Infektion hinwies.

Aufgrund der bekannten Anamnese des Patienten und der nun vorliegenden Antikörper-Titer wurde in Zusammenarbeit mit der Medizinischen Klinik eine weitere Spezifizierung der Infektion mit der Polymerase-Ketten-Reaktion im Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin in Hamburg (Leitung: Professor Dr. Paul Racz) initiiert. Die Subspezifizierung ergab eine zum Leishmania donovani Komplex (L. donovani, L. infantum, L. chagasi) gehörende Nukleinsäure.

Internistisch war eine Progredienz der bekannten Leberzirrhose mit Bauchumfangszunahme, gastrointestinalen Blutungszeichen und Ikterus trotz klinischem Wohlbefinden festzustellen. Eine dringliche Evaluation zur Durchführung einer Lebertransplantation wurde notwendig. Die aktuelle Leishmanieninfektion musste jedoch als eine Kontraindikation zur Immunsuppression bei Lebertransplantation gewertet werden.

Zur weiteren antiparasitären Therapie ist der Patient der medizinischen Klinik der Ruhr-Universität Bochum am Knappschaftskrankenhaus zugewiesen worden. Hier erfolgte die orale Gabe eines Antiprotozoenmittels (Miltefosin/IMPAVIDO^®).

Die weitere klinische Kontrolle wird in einem regelmäßigen Recall seitens der internistischen Klinik durchgeführt. Der Infektionsweg blieb bis dato unklar. Denkbar wäre eine endogene Reaktivierung der Erstinfektion oder eine Resistenzbildung gegenüber der primären Therapie.

Die primäre Verdachtsdiagnose (Abbildung 1) einer derartigen Läsion stellen Plattenepithelkarzinome oder sarkomatöse Neubildungen dar, die stark raumfordernd wachsen und spät ulzerieren können. Weiterhin sind adenoidzystische Karzinome, Mukoepidermoidkarzinome oder primäre Tumoren aus der Parotisloge mit intraoralem Ausbreitungsweg in der Differenzialdiagnose zu bedenken [Kokemuller et al., 2004]. Aber auch verruköse Leukoplakien, Epidermolysis bullosa, Syphilis [Reichert et al., 2003] oder Miliartuberkulose simulieren maligne Veränderungen [Heigis et al., 2005]. Selten können klinisch B-Zell-Lymphome durch intraorale Raumforderung mit zentraler Ulzeration auffallen [Rhinow et al., 2006].

Die Leishmaniase ist eine sehr alte Krankheit, die schon 2000 v. Chr. als „Nile Pimple“ beschrieben wurde. Im 15. Jahrhundert wurden im Rahmen der spanischen Kolonisation Darstellungen von Hautulzera, die bei Arbeitern aus den Anden vorkamen, als Anden-Krankheit und später als weiße Lepra bezeichnet. Im indischen Raum wurde schon früh ein Krankheitsbild unter dem Namen Kala-Azar (Hindi: schwarzes Fieber) beschrieben. Die Schleimhautleishmaniase zeigte sich bereits im ersten Jahrhundert n. Chr. in Peru und Ecuador an historischen Skulpturen mit starken Gesichtsdeformierungen und Hautläsionen [World Health Organisation].

Die Leishmaniase gehört zu den klassischen tropenmedizinischen Infektionskrankheiten. Derzeit sind laut WHO etwa zwölf Millionen Menschen in 88 Ländern der Welt, besonders in Tropengebieten, infiziert. Dennoch kommt es wiederholt zu Infektionen im mitteleuropäischen Raum und selten auch in Nordeuropa durch die Phleobotomus-Sandmücke (Abbildung 5). Von 500 Phlebotomus-Mückenarten fungieren nur 30 Arten als Vektoren, die sehr wahrscheinlich durch globale Erwärmung eine Wanderungstendenz vom Süden in den Norden aufzeigen [Harms et al., 2003; Naucke et al., 2004]. Über das Auftreten von Sandmücken der Unterart Phlebotomus mascitti in Baden-Württemberg wurde erstmals 1999 berichtet. Diese Art findet sich auch in Griechenland, Italien, Spanien und der Schweiz, und wurde erstmalig 1950 durch Callot im Raum Elsass gesichtet und beschrieben. Mit zunehmendem Tourismus in diese Regionen steigt die Zahl der importierten Infektionen an [Galiato et al., 2002; El Hajj et al., 2004; Weitzel et al., 2005]. Aber auch Infektionen ohne Reiseanamnese in endemische Gebiete werden beschrieben [Bogdan et al., 2001].

Vorausetzung für eine Infektion ist der Stich einer Sandmücke, die mit dem obligat intrazellulären protozoischen Parasiten infiziert ist. Die Leishmanien vermehren sich im menschlichen Organismus intrazellulär in den Makrophagen, was zu einer Zerstörung der Abwehrzellen und nachfolgenden Immunsuppression führen kann. Nur ein kleiner Prozentsatz der infizierten Personen zeigt das volle klinische Bild der Erkrankung. Nach einer Inkubationszeit von wenigen Wochen zeigt sich Fieber, Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust. Die begleitende Hepatosplenomegalie ist unterschiedlich ausgeprägt. Zusätzlich imponiert eine Panzytopenie mit normochromozytärer Anämie, Leukopenie und Eosinopenie. Infolge der ausgeprägten Thrombozytopenie treten häufig lebensbedrohliche Haut- und Schleimhautblutungen auf. Besonders bei zusätzlicher Immunsuppression durch HIV-Infektion, hämatologischer Grunderkrankung oder immunsuppressiver Therapie entwickelt sich in kürzester Zeit die volle Ausprägung der Leishmaniase [Weitzel et al., 2005].

•Über das Auftreten von Sandmücken der Unterart Phlebotomus mascitti in Baden-Württemberg wurde erstmals 1999 berichtet. Diese Art findet sich auch in Griechenland, Italien, Spanien und der Schweiz.

Infolge der Immunsuppression kommt es nicht selten zu Sekundärinfektionen (Tuberkulose, Pneumonien, Masern), an denen die Patienten sterben.

Die Leishmaniase zeigt sich in vielen Krankheitsformen, die der jeweiligen geographischen Verteilung der einzelnen Unterarten entsprechen und beim Menschen unterschiedliche klinische Bilder erzeugen. Neben der viszeralen Leishmaniase (Kala-Azar), die durch L. infantum verursacht wird, äußert sich die L. tropica-Infektion hauptsächlich als Haut-Leishmaniase (Orientbeule). Leishmanien der Gruppe L. brasiliensis erzeugen die mukokutane Leishmaniase (Schleimhaut-Leishmaniase).

Die besonders gefürchtete Form der Leishmaniase ist die Schleimhaut-Leishmaniase (Espundia) mit schweren Destruktionen im Bereich des Nasen-Rachen-Raums, die unter Umständen erst nach 30 Jahren auftreten können und als amerikanisch-metastasierende mukokutane Form bekannt sind (Abbildung 4). Daneben führt die Infektion mit der in Mittelamerika lokalisierten L. mexicana zu ulzerierender Zerstörung der Ohrmuschel. Die Leishmania cutis diffusa, die durch zehn verschiedene Leishmanienarten verursacht wird, führt besonders bei immungeschwächten Patienten zu lepromatoid veränderten Hautläsionen, die zu schweren Verstümmelungen der Extremitäten führen können, bei infauster Prognose. Diese Form ist geographisch besonders in den Regionen Äthiopien, Sudan, Kenia, Tansania, Chile, Peru und Brasilien beheimatet.

Eine morphologische Unterscheidung der einzelnen Arten ist nicht möglich. Sie werden daher mit biochemischen und molekularbiologischen Methoden klassifiziert. Serologisch gelingt der Nachweis im Blutserum mit spezifischen Antikörpern. Dabei zeigen erhöhte IgM (Norm: 1 < 20), hohe IgG-Antikörper (Norm: 1 < 20) oder hoch positive IHA-(Norm: 1< 16) oder KBR-Titer (Norm: 1<5) eine Infektion. Grundlegend wird jedoch der Nachweis einer Leishmaniase histologisch erbracht.

Neben der Serologie kann der direkte Erregernachweis versucht werden. Eine direkte Anzüchtung ist aus Biopsien aus Knochenmark, Milz oder dem klinischen Wundrand von Haut- und Schleimhautmanifestationen möglich. Mikroskopisch zeigen sich Leishmanien als kleine Einschlusskörper in den Makrophagen. Molekularbiologisch kann mithilfe der Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) die Erbsubstanz der Erreger identifiziert werden [Murray et al., 2005).

Therapeutisch wird die viszerale Leishmaniase mit systemischer Applikation, bei der kutanen Form mit Unterspritzung von 5-wertigen Antimonpräparaten (Pentostam, Glucantime) behandelt [Oulette et al., 2004]. Bei Resistenzentwicklung konnte alternativ bislang Pentamidin und Allopurinol intravenös verabreicht werden. Eine zunehmende Resistenzentwicklung wird beobachtet [Croft et al., 2006]. Bei diffuser kutaner oder mukokutaner Ausprägung kann auch hier eine systemische Therapie mit Antimonpräparaten notwendig werden. Vielversprechend ist ein neu entwickeltes Medikament namens Miltefosin [Croft et al., 2006], welches primär für die Krebstherapie entwickelt wurde. Es kann bei geringerem Nebenwirkungsprofil oral appliziert werden, so dass anstatt einer belastenden intravenösen Therapie mit Antimonpräparaten eine ambulante Therapie durchgeführt werden kann [Croft et al., 2006]. Weitere Therapiekonzepte mit photodynamischer Therapie [Gardlo et al., 2004; El-On et al., 2004] zur Behandlung kutaner und mukokutaner Leishmaniase sind Gegenstand aktueller Forschung. Ein Impfstoff ist derzeit nicht erhältlich.

Dr. med. Dr. med. dent. Andreas WysluchUniversitätsklinik für Mund-, KieferundPlastische Gesichtschirurgie(Direktor: Prof. Dr. Dr. Martin Kunkel)Ruhr-Universität BochumKnappschaftskrankenhausBochum-LangendreerIn der Schornau 23-2544892 Bochumandreas.wysluch@gmx.de

Priv. Doz. Dr. med.Dr. med. dent. Frank HölzleKlinik und Poliklinik für Mund-,Kiefer- und Gesichtschirurgie(Direktor: Prof. Dr. Dr. Klaus-Dietrich Wolff)Klinikum rechts der IsarTechnische Universität MünchenIsmainger Str. 2281675 München