Neue Substanzen drängen auf den Markt

Thromboembolische Komplikationen – seien sie nun arteriell bedingt wie im Falle eines Herzinfarkts oder Schlaganfalls oder venös wie bei den Thrombosen und Embolien – zeichnen für eine erhebliche Morbidität und auch Mortalität in den Industrienationenverantwortlich. Groß sind deshalb die Bemühungen, bei Risikopatienten eine entsprechende Prophylaxe zu betreiben. So wird zum Beispiel routinemäßig zur medikamentösenThromboseprophylaxe nach orthopädisch-chirurgischen Eingriffen geraten, da diese mit einem hohen Risiko für thromboembolische Komplikationen bis hin zur Lungenembolie behaftet sind, und zur Einnahme von Antikoagulantien beim Vorhofflimmern, das direkt mit einem erhöhten Schlaganfallrisiko einhergeht.

Allerdings weisen die herkömmlichen Gerinnungshemmer zum Teil erhebliche Limitationen bei der Anwendung auf. So haben sich bei der Prävention venöser Thromboembolien (VTE) vor allem die niedermolekularen Heparine (NMH) etabliert. Sie hemmen zentrale Reaktionen in der Gerinnungskaskade wie die Bildung von Faktor Xa und Thrombin und reduzieren so die Rate thromboembolischer Komplikationen. Allerdings müssen die niedermolekularen Heparine subkutan verabreicht werden. Sie sind außerdem mit dem Risiko einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT) verbunden, was entsprechende Kontrolluntersuchungen erforderlich macht. Heparine müssen zudem gewichtsadaptiert dosiert werden.

Zur dauerhaften Thromboembolie-Prophylaxe bei Patienten mit Vorhofflimmern werden insbesondere die sogenannten Vitamin-K-Antagonisten und in Deutschland allen voran dasPhenprocoumon, bekannter als Marcumar®, eingesetzt. Der Wirkstoff weist jedoch eine hohe intra- und interindividuelle Variabilität und eine nur geringe therapeutische Breite auf, so dass regelmäßige Kontrolluntersuchungen und ein engmaschiges Monitoring der Blutgerinnung unverzichtbar sind. Nachteilig ist zudem das hohe Interaktionspotenzial der Viamin-K-Antagonisten.

Ein weiteres gebräuchliches Antikoagulans ist das synthetische PentasaccharidFondaparinux, das die durch Antithrombin vermittelte Faktor Xa-Hemmung verstärkt. Der Wirkstoff muss ebenfalls injiziert werden und bedingt ein nicht unerhebliches Blutungsrisiko, das sogar noch höher ist alsunter einem niedermolekularen Heparin.

Vor diesem Hintergrund sind die enormen Bemühungen der pharmazeutischen Hersteller zu verstehen, innovative Antikoagulantien zu entwickeln, die diese Limitationen nicht aufweisen. Zwei Wirkstoffe, der direkte Faktor Xa-HemmerRivaroxabanund der direkte ThrombininhibitorDabigatran, sind bereits auf dem Markt, bislang aber nur zur Thromboseprophylaxe nach Knie- und Hüftgelenkersatz-Operation zugelassen.

Beide Wirkstoffe sind oral verfügbar, es sind anders als bisher somit keine subkutanen Injektionen mehr erforderlich, was die Thromboseprävention vereinfacht. Weitere neue Antikoagulantien sind in klinischer Entwicklung.

Beim Dabigatran handelt es sich um einen Wirkstoff, der direkt Thrombin hemmt, das die Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin katalysiert und damit eine Schlüsselstellung im Gerinnungsprozess einnimmt. Der Wirkstoffwurde in Studien im Vergleich zuEnoxaparin, der Standardtherapie bei orthopädischchirurgischen Eingriffen, sowohl bei Kniewie auch Hüftgelenkersatz-Operationen, erprobt. Er hat sich dem Enoxaparin hinsichtlich der Reduktion thromboembolischer Komplikationen als ebenbürtig erwiesen und das, ohne ein erhöhtes Blutungsrisiko zu induzieren.

Sogar eindeutig überlegen war bei den Vergleichsstudien gegen Enoxaparin der Wirkstoff Rivaroxaban, der direkt den Faktor Xa hemmt und damit ebenfalls an einer Schlüsselstellein der Gerinnungskaskade eingreift. Die klinische Überlegenheit wird anhand der gepoolten Daten des RECORD-Studienprogramms(REgulation of Coagulation in major Orthopaedic surgery reducing the Risk of DVT and Pulmonary Embolism) deutlich,an dem rund 12 500 Patienten teilnahmen. Das Studienprogramm bestehtaus den vier Einzelstudien RECORD 1-4,wobei die Zusammenschau der Ergebnisseeine signifikante Reduktion symptomatischer venöser Thromboembolien (VTE) und der Gesamtmortalität im Vergleich zum Therapiestandard Enoxaparin dokumentiert. Das relative VTE-Risiko wurde dabei um 52 Prozent gegenüber der Gabe des niedermolekularen Heparins gesenkt. Dies kommt einem besseren Schutz der Patienten vor thromboembolischen Komplikationen durch den direkten oralen Faktor Xa-Hemmer gleich. Außerdem wurde die Rate schwerwiegender klinischer Ereignisse (Todesfälle, Myokardinfarkte, Schlaganfälle, symptomatischer VTE und schwerwiegender Blutungen) durch die Gabe von Rivaroxaban gegenüber Enoxaparin statistisch signifikant gemindert.

Unter der Behandlung mit Rivaroxaban resultierte dabei keine höhere Rate schwerer Blutungen als unter Enoxaparin, ein statistisch signifikanter Unterschied bestand entsprechend der gepoolten Daten des Studienprogramms hinsichtlich der Blutungsrate zwischen den beiden unterschiedlichen Therapieregimen nicht.

Beide Wirkstoffe, das Dabigatran wie auch das Rivaroxaban, werden derzeit in einem umfassenden weiteren Studienprogramm untersucht, und das reicht von der Behandlung akuter Thomboembolien über die Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern bis hin zur Sekundärprävention beim akuten Koronarsyndrom.

Für Dabigatran liegen inzwischen die Ergebnisse zur Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmernschon vor. Die Daten wurden jüngst beim Kongress der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie in Barcelona bekannt gegeben und belegen eine eindrucksvolle Schutzwirkung des direkten Thrombininhibitors. So wurde in der RE-LYStudie (Randomized Evaluation of Long term anticoagulant therapY) eine eindeutige Risikoreduktion im Hinblick auf ischämische wie auch hämorrhagische Schlaganfälle und systemische Embolien durch Dabigatran beim Vorhofflimmern gesehen. In der Studie wurden 18 113 Patienten mit Vorhofflimmern und mindestens einem weiteren Risikofaktor (vorausgegangener ischämischer Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, systemische Embolie, linksventrikuläre Dysfunktion, Alter >75 Jahre, Alter > 65 Jahre mit Diabetes mellitus, Vorgeschichte von koronarer Arterienerkrankung oder Bluthochdruck) aus mehr als 44 Ländern mit zwei verschiedenen Dosierungen von Dabigatran (110 und 150 mg jeweils zweimal täglich) oder dem Vitamin-K-Antagonisten Warfarin behandelt. Es resultierte unter der höheren Dosierung des direkten Thrombininhibitors eine statistisch signifikante, um 34 Prozent geringere Rate an Schlaganfällen und systemischen Embolien gegenüber Warfarin, ohne dass dabei das Risiko starker Blutungen erhöht war. Unter der zweiten getesteten Dosierung von 110 mg Dabigatran zweimal täglich zeigte sich eine vergleichbare Reduktion der Schlaganfallrate wie unter Warfarin bei jedoch gleichzeitig um 20 Prozent geringerem Risiko für schwere Blutungen.

Auch Rivaroxaban wird derzeit in einer großangelegten Studie hinsichtlich seiner klinischen Wirksamkeit und Sicherheit bei der Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmerngeprüft. Die Rekrutierungsphase der Studie, an der 14 000 Patienten teilnehmen,wurde jüngst abgeschlossen, so dass auch für dieses neue Antikoagulanz in Kürze mit weiteren Daten zu rechnen ist.

Parallel zu den beiden bereits in einer orthopädischen Indikation zugelassenen neuen Gerinnungshemmern sind derzeit verschiedene weitere Wirkstoffe in Erprobung. So werden mitEdoxabanundOtamixabanzwei weitere neue Faktor Xa-Inhibitoren entwickelt.

Neuerungen gibt es, wie beim Europäischen Kardiologenkongress deutlich wurde, aber auch bei den Thrombozytenhemmern. Bislang gelten bei dieser SubstanzgruppeAcetylsalicylsäureundClopidogrelals Standardtherapie. Nun aber gibt es Alternativen.So wurde kürzlichPrasugrelzugelassen, ein Wirkstoff, der dem Clopidogrel ähnlich ist und sich beim akuten Koronarsyndrom als wirksamer erwiesen hat, der aber auch ein höheres Blutungsrisiko bedingt.

Günstige Daten liegen seit dem Europäischen Kardiologenkongress auch fürTicagrelorvor, ein oral verfügbarer Thrombozytenhemmer, der einenschnelleren Wirkeintritt als Clopidogrel vermittelt und offenbar auch eine stärkere klinische Wirksamkeit besitzt. So reduziertTicagrelorden aktuellen Daten zufolge die Rate koronarer Komplikationen beim akuten Koronarsyndrom signifikant stärker als Clopidogrel, ohne dabei jedoch die Blutungsrate zu erhöhen.

Christine VetterMerkenicher Str. 22450735 Köln