Erstdiagnose eines Gorlin-Goltz-Syndroms

Ein dreizehnjähriges Mädchen wurde von einer niedergelassenen Kollegin zur Abklärung zystischer Befunde im Ober- und Unterkiefer in der mund-, kiefer- und gesichtschirurgischen Ambulanz der Universitätsklinik Regensburg vorgestellt. Anamnestisch erfolgte bereits eine Freilegung des Zahnes 23 sowie eine operative Entfernung der Zähne 38 und 48, wobei zwei zystische Befunde mitentfernt worden sind, die nach histologischer Aufarbeitung als Keratozystisch Odontogene Tumoren (KZOT) klassifiziert wurden (Abbildung 1). Des weiteren berichtete unsere Patientin über eine seit kurzem gestörte Okklusion im Molarenbereich beidseits sowie über eine eingeschränkte Nasenatmung rechts.

In der klinischen Untersuchung imponierten ein diskreter Hypertelorismus sowie punktförmige palmare und plantare Pits (Abbildungen 2 und 3). Intraoral zeigte sich eine Mesialangulation der Zahnkrone 37 (Abbildung 4), die zu einer Störung der Okklusion führte. Die durchgeführte Vitalitätsprüfung war an allen Zähnen positiv, der Perkussionstest negativ. Im Ausbreitungsgebiet des Nervus trigeminus bestand beidseits eine Normästhesie. Die Schneidekantendistanz der Patientin bei maximaler Mundöffnung war mit 48 mm normwertig. Die Beurteilung der okklusalen Verhältnisse ergab eine Klasse 1 Verzahnung mit Frühkontakten an den Zähnen 37 und 47.

Im durchgeführten Orthopantomogramm (Abbildung 5) zeigten sich auf beiden Seiten zystische Befunde zwischen den Zähnen 36 und 37 sowie 46 und 47.

Des weiteren war der Zahn 18 weit nach kranial verlagert und die Begrenzungen des rechten Sinus maxillaris nicht mehr eindeutig zu identifizieren.

Die sich anschließende dreidimensionale Bildgebung mittels digitaler Volumentomographie des Schädels beschrieb eine relativ scharf begrenzte und überwiegend verdrängend wachsende Raumforderung von etwa vier Zentimeter Durchmesser im Bereich des rechten Sinus maxillaris mit Erreichen und Ausdünnung aller Kieferhöhlenwandungen (Abbildungen 6 links und Mitte). Regio 36 und 37 war eine zystische Läsion von einem Zentimeter Durchmesser nachweisbar, während die Zyste kontralateral in regio 46 und 47 eine Ausdehnung von zwei Zentimetern aufwies und die linguale Knochenstruktur stark ausdünnte (Abbildungen 6 Mitte und rechts).

Bei klinischem Verdacht auf ein Gorlin-Goltz-Syndrom wurde zur weiteren Abklärung eine native kraniale Computertomographie durchgeführt, die eine ausgeprägte Verkalkung der Falx cerebri ergab (Abbildung 7).

Therapeutisch folgte die operative Entfernung des verlagerten Zahnes 18 sowie die Zystektomien im Ober- und im Unterkiefer (Abbildung 8).

Die histopathologische Begutachtung ergab jeweils die Diagnose KZOT (Abbildung 9). Aufgrund des jungen Alters der Patientin wurde strukturerhaltend operiert und auf eine Nachfräsung der Knochenwandungen bewusst verzichtet (Abbildung 10).

Das Gorlin-Goltz-Syndrom auch bekannt als Basal Cell Nevus Syndrome (BCNS), Nevoid Basal Cell Carcinoma Syndrome (NBCCS) oder fokale dermale Hypoplasie (FDH), ist eine seltene autosomal dominant vererbte Störung von kompletter Penetranz und variabler Ausprägung mit Erstbeschreibung durch White JC im Jahre 1894 und benannt nach Gorlin und Goltz [Gorlin, Goltz, 1960]. Die Prävalenz beträgt je nach Quelle zwischen 1 zu 55 600 [Evans, 1993] und 1 zu 256 000 [Lo Muzio, 1999]. Ursächlich ist eine Mutation des PTCH1 Gens auf Chromosom 9 (q22.3 – q31) [Bialer, 1994].

Patienten mit Gorlin-Goltz-Syndrom zeigen Auffälligkeiten verschiedener Organsysteme, die von Evans [Evans , 1993] und in modifizierter Form von Kimonis [Kimonis, 1997] beschrieben wurden. Demnach werden als Major-Kriterien Veränderungen der Haut (palmare und plantare Pits, Basaliome bereits ab dem zweiten Lebensjahr), der Mundhöhle (multiple KZOT bereits im ersten Lebensjahrzehnt) sowie des ZNS (ektope Verkalkungen, Medulloblastom) bezeichnet. Minor-Kriterien betreffen die Augen (Hypertelorismus), den Urogenitaltrakt (Hypogonadismus, Ovarialzysten), das muskulo-skelettale System (Hochwuchs, Knochenzysten, geteilte Rippen, Syndaktylie) und das Herz (kardiale Septum-Fibrome). Beschriebene Anomalien im Bereich des Verdauungstraktes (Mesenterialzysten), der Lunge (Bronchogene Zysten) sowie des Mittelohres (Otosklerose) sind eher selten. Laborchemische Untersuchungen zeigen oftmals erhöhte Werte für CAMP und AP [Lo Muzio, 2008].

Als diagnoseweisend gelten multiple KZOT im Ober- wie im Unterkiefer. Sie treten bei 90 Prozent aller Betroffenen auf und sind zumeist das Erstsymptom [Lo Muzio, 1999]. Sie besitzen eine fibröse Kapsel und sind von einem keratinisierten Plattenepithel ausgekleidet, wodurch sie bereits intraoperativ von anderen Zystenentitäten differenziert werden können. Zumeist sind sie in zahntragenden Kieferabschnitten lokalisiert [Gorlin, 1987]. Pathogenetisch werden versprengte odontogene Epithelreste ebenso diskutiert wie der Zusammenhang mit einer übermäßigen IL-1 Rezeptorexpression [Suyama, 2008]. Bis zum Alter von 20 Jahren kann bereits bei 51 Prozent aller Gorlin-Goltz-Syndrom-Patienten ein entsprechender KZOT diagnostiziert werden, wobei ein einziger Patient multiple Zysten entwickeln kann. Die Hauptlokalisation im OK ist im Schneidezahn und Molarenbereich, wohingegen im UK vor allem der Kieferwinkel als Prädelektionsstelle betrachtet werden kann. Wie im beschriebenen Fall findet sich ein KZOT oftmals in Gegenwart eines impaktierten Sapiens, wodurch die Abgrenzung von einer follikulären Zyste klinisch-radiologisch nicht immer problemlos gelingt [Neville, 2002]. Andere Knochenpathologien wie eine traumatische Knochenzyste, ein zentrales Riesenzellganulom, eine fissurale Zyste, kalzifizierende odontogene Zysten, radikuläre Zysten, Arteriovenöse Malformationen, Ameloblastome, ameloblastische Fibrome und Plasmozytome bieten ein ähnliches radiologisches Bild und müssen ebenfalls diffentialdiagnostisch berücksichtigt werden [Regezi, 1999]. Zudem existieren Berichte über die Entstehung eines KZOT auf dem Boden einer follikulären Zyste bei Gorlin-Goltz-Syndrom- Patienten [Longobardi, 2010]. Der bildgebende Goldstandard sollte bei multiplen oder derart ausgedehnten zystischen Befunden das DVT oder ein CT sein. Endgültige Klarheit bezüglich der Dignität schafft letztendlich nur die histopathologische Begutachtung einer Gewebeprobe des Tumors [Chapelle, 2004]. Histologische Merkmale sind die dünne verhornende Plattenepithelschicht mit einer promineten Basalis und einem zumeist entzündungsfreien Bindegewebe. Eine histologische Einteilung in eine orthokeratotische und eine parakeratotische Form mit unregelmäßiger Keratinproduktion, fehlenden keratohyalinen Granula und sich in die Keratinschicht ablösenden Zellen ist von einigen Autoren beschrieben [Som, 1993]. Die, auch im präsentierten Fall diagnostizierte, parakeratotische Form ist mit 80 Prozent häufiger und zeigt das aggressivere Wachstumsmuster. Problematisch ist die bis zu 60-prozentige Rezidivneigung aufgrund von Satellitenzysten. Die eher seltene maxilläre Manifestation neigt ebenso vermehrt zu Rezidiven wie die multilokuläre Form [Gonzalez-Alva, 2008].

Die auch im präsentierten Fall diagnostizierte Verkalkung der Falx cerebri ist mit 70 bis 85 Prozent Prävalenz ebenfalls typisch [Lo Muzio, 1999]. Ein weiterer Hinweis auf das Vorliegen eines Gorlin-Goltz-Syndroms bei unserer 13-jährigen Patientin ist der mit 175 cm Körpergröße ausgeprägte Hochwuchs bei vergleichsweise kleinen Eltern. Der in bis zu 70 Prozent aller Fälle auftretende Hypertelorismus [Manners, 1996] ist bei der noch sehr jungen Patientin eher diskret ausgeprägt, aber vorhanden. Weitere mögliche klinische Zeichen wie Exophthalmus, Nystagmus, Katarakt oder ein Iriskolobom waren im beschriebenen Fall nicht nachzuweisen.

Mögliche Differentialdiagnosen eines Gorlin-Goltz-Syndroms sind das Bazex-Syndrom (BCC, Hypertrichosis, Hypohydrosis, Milien und follikuläre Atrophodermie), Trichoepithelioma papulosum multiplex oder das Muir-Torre-Syndrom. Um Gorlin-Goltz-Syndrom-Patienten adäquat zu betreuen, sollte immer ein interdisziplinäres Vorgehen mit Zahnärzten, Kieferchirurgen, Dermatologen, Internisten und Radiologen angestrebt werden.

Die Empfehlungen zur Behandlung des KZOT sind kontrovers: Sie reichen von einer einfachen Kürretage über die Enukleation mit oder ohne Carnoysche Lösung beziehungsweise Kryotherapie (um Epithelreste zu eliminieren), oder einer radikalen Enukleation bis hin zu einer partiellen oder totalen Kieferresektion [Blanas, 2000]. Ein Rezidiv ist allerdings bei allen Therapieschemata nicht sicher auszuschließen. Im beschriebenen Kasus wurde aufgrund des jungen Alters der Patientin möglichst strukturerhaltend operiert und auf ausgedehnte Nachfräsungen der Knochenwandungen bewusst verzichtet. Dieses Procedere ist gerade bei jungen Patienten als ernsthafte Therapieoption anzusehen [Madras, 2008]. In keinem Fall darf der Patient zu früh aus der Nachsorge entlassen werden, da Lokalrezidive noch nach bis zu acht Jahren postoperativ beschrieben sind.

Für die ebenfalls pathognomonischen Basaliome (BCC) gilt übermäßige UV-Strahlenbelastung als Hauptrisikofaktor, weswegen Gorlin-Goltz-Syndrom-Patienten einen entsprechenden Sonnenschutz betreiben sollten [Evans, 1993]. Skalp-Basaliome erfordern aufgrund ihrer Aggressivität eine frühzeitige Intervention. Als ein möglicher alternativer Therapieansatz kann die Anwendung von Imiquimod als topische Therapie gesehen werden, die in einer Arbeit von Neville bei allen 15 untersuchten Probanden zu einer Komplettentfernung des BCC geführt hatte [Neville, 2007].

Weitere Therapieoptionen bei Basaliomen sind Laserablation, photodynamische Therapie, Kryotherapie und topische Chemotherapie. Bei solitären Befunden ist die chirurgische Exzision allerdings nach wie vor der Gold-Standard [Oseroff, 2006], da nur so eine entsprechende histologische Beurteilung der Resektionsränder möglich ist.

Als gravierendste Komplikation eines Gorlin-Goltz-Syndroms ist die Entstehung eines malignen Hirntumors wie zum Beispiel eines Medulloblastoms zu sehen. Bei einer Inzidenz von ein bis zwei Prozent ist eine entsprechende bildgebende Abklärung unabdingbar. Andere Hirntumoren wie Astrozytome, Oligodendrogliome und Meningeome sind seltener, aber beschrieben [Evans, 1993]. Die Therapie des Medulloblastoms setzt sich aus chirurgischer Resektion und adjuvanter Radiochemotherapie zusammen. Allerdings ist zu beachten, dass die Radiatio wiederum die Entstehung von BCCs fördern kann [Marin-Gutzke, 2004].

Dr. Dr. Johannes MeierPD Dr. Dr. Martin GosauProf. Dr. Dr. Torsten E. ReichertKlinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- undGesichtschirurgieUniversität RegensburgFranz-Josef-Strauß-Allee 1193053 Regensburgmartin.gosau@klinik.uni-regensburg.de

Katharina ZeitlerInstitut für PathologieUniversität RegensburgFranz-Josef-Strauß-Allee 1193053 Regensburg