Bullöse Dermatose der Mundschleimhaut

Ein 37-jähriger Patient war zur Abklärung und Weiterbehandlung von multiplen, weißlich belegten Erosionen der Mund-, Wangen- und Rachenschleimhaut vom Hausarzt in unsere Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie überwiesen worden. Die Beschwerden hätten etwa sechs Tage zuvor zunächst mit Dysästhesien enoral begonnen, am folgenden Tag seien dann rasch platzende Bläschen sowie starke Schmerzen aufgetreten. Allgemein-anamnestisch bestand eine Hyperurikämie, die seit einigen Wochen mit Allopurinol sowie diätetisch therapiert wurde, sowie der Verdacht auf eine Borreliose. Es lagen keine weiteren Allgemeinerkrankungen vor, Allergien waren nicht bekannt und der Patient nahm zusätzlich zu dem Urikostatikum ein vom Hausarzt verordnetes Antimykotikum zur Therapie bei Verdacht auf Soor ein. Bei der klinischen Untersuchung imponierten enoral multiple, zum Teil polyzyklisch begrenzte, weißlich beziehungsweise fibrinbelegte Erosionen der Schleimhäute im Bereich der Lippen, des Vestibulums und der Wangen, des Mundbodens und der Zunge, des Gaumens und des Pharynx (Abbildung 1). Zum Untersuchungszeitpunkt bestanden keine Effloreszenzen anderer Schleimhäute und des Integuments. Der Patient hatte ein konservierend versorgtes adultes Gebiss bei grundsätzlich guter Mundhygiene ohne – soweit eruierbar – Zeichen einer Gingivitis oder Parodontitis.

Es wurden eine Blutprobe, Abstriche sowie eine Gewebeprobe zur laborchemischen, mikrobiologischen und histologischen Untersuchung entnommen. Es erfolgte die konsiliarische Vorstellung bei den Kollegen der Klinik und Poliklinik für Hautkrankheiten. Des Weiteren begannen wir eine adäquate analgetische Therapie, eine topische symptomatische Therapie mit Buchscher Lösung und eine prophylaktische antibiotische Therapie mit Augmentan zur Vermeidung einer bakteriellen Superinfektion. Auf eine antivirale oder immunsuppressive Therapie wurde zunächst verzichtet. Da der Patient seine Ernährungsgewohnheiten umgestellt hatte, empfahlen wir bei einem mit 4,57 mg/dl normalen Harnsäurewert ein Pausieren der Medikation mit Allopurinol und ein Absetzen der antimykotischen Therapie bei klinisch Soor-untypischem Bild.

Mit Ausnahme einer Leukozytose mit 12,45/nl sowie einer Lymphozytose und unwesentlichen Neutrophilie im Differentialblutbild war der klinisch chemische Befund unauffällig, insbesondere fanden sich keine Autoimmunantikörper. Es konnte serologisch keine akute Infektion durch HSV (Herpes simplex 1 und 2), EBV (Epstein-Barr-Virus), VZV (Varizella-Zoster-Virus), HIV oder Cocksackie-Viren nachgewiesen werden. Ebenso zeigte sich in der PCR (Polymerase-Kettenreaktion) des Abstrichmaterials kein Nachweis erregerspezifischer Nukleinsäuren. In der histologischen Untersuchung stellte sich die Epidermis nicht regelhaft, teilweise mit Dyskeratosen, und größtenteils bis auf die Basallamina abgelöst mit einzelnen Keratinozyten dar, so dass sich primär dermale Anteile mit einem gemischten entzündlichen Infiltrat mit zahlreichen Makrophagen, Lymphozyten und eosinophilen Granulozyten fanden (Abbildung 2). Der Befund war somit vereinbar mit einer bullösen Arzneimittelreaktion oder einem erosiven Befund eines bullösen Pemphigoids. In der direkten Immunfluoreszenz ergab sich kein Hinweis auf eine Autoimmundermatose.

Bei einer Kontrolluntersuchung nach einer Woche berichtete der Patient über eine Besserung der Beschwerden und ein Abklingen der Mundschleimhautveränderungen, nach einer weiteren Woche konnten keine Läsionen mehr nachgewiesen werden (Abbildung 3).

Ein großer Teil der Patienten mit Veränderungen der Mund- und Rachenschleimhaut wird primär zahnärztlich oder mund-kiefergesichtschirurgisch gesehen, so dass hier aufgrund der Vielzahl möglicher Differentialdiagnosen diagnostisches und therapeutisches Wissen erforderlich ist. Es müssen dabei insbesondere virale, aber auch bakterielle Infektionen, Autoimmundermatosen, neoplastische und paraneoplastische, iatrogene sowie ätiologisch unklare Genesen in Betracht gezogen werden. Die an sich einfach zu diagnostizierende Primäreffloreszenz des Bläschens oder der Blase wird häufig durch die unspezifischen Sekundäreffloreszenzen Erosion und Ulzeration ersetzt. Die wichtigsten Differentialdiagnosen sollen in dieser Übersicht hinsichtlich Klinik, Histologie, Diagnostik und Therapie dargestellt werden.

Infektiöse Mundschleimhautläsionen

Die Erkrankung an Herpes simplex ist mit einer Durchseuchung bis über 90 Prozent der Bevölkerung eine der häufigsten Virusinfektionen. Unter der Gingivostomatitis herpetica versteht man die Erstinfektion mit dem Herpes-simplex-Virus, die in der Regel Kleinkinder bis zum sechsten Lebensjahr betrifft. Es treten – oft zusammen mit einem allgemeinen Krankheitsgefühl Fieber und einer regionalen Lymphadenitis – etwa 1 mm bis 4 mm große, sekretgefüllte Bläschen in großer Anzahl auf, die rasch platzen und zu pseudomembranös bedeckten Erosionen konfluieren können [Arduin und Porter, 2008]. Durch eine Zytologie mit Entnahme von Epithelzellen vom Blasengrund (Tzanck-Test) gelingt der Nachweis viraler Antigene. Bei normalem klinischen Verlauf ist eine symptomatische Therapie ausreichend, gelegentlich kann eine systemische antivirale Therapie mit Aciclovir notwendig werden.

Davon abzugrenzen sind andere virale Infektionen, unter anderem durch die weiteren Vertreter der humanen Herpesviren Varizella-Zoster-Virus, Epstein-Barr-Virus und Cytomegalie-Virus, bei denen orale Läsionen nicht selten anzutreffen sind, aber in der Regel nicht alleinig auftreten und mit einer systemischen Manifestation einhergehen. Gleiches gilt für die durch Enteroviren hervorgerufene Herpangina. Der Nachweis einer akuten Infektion ist durch eine serologische Untersuchung einfach möglich.

Bei den bakteriellen Infektionskrankheiten mit Mundschleimhautveränderungen, wie zum Beispiel Scharlach oder Diphtherie, stehen ebenfalls systemische Krankheitszeichen im Vordergrund. Die lokale Infektion bei Diphtherie ist gekennzeichnet durch weißlich-graue, fest haftende Pseudomembranen, begleitet durch einen süßlichen Foetor und eine Lymphadenitis colli. Die systemische Intoxikation manifestiert sich in Parenchymdegenerationen. Der Himbeer- oder Erdbeerzunge und Tonsillitis bei Scharlach, verursacht durch ß-hämolysierende Streptokokken der Gruppe A, geht ein im Bereich der Leisten und Achseln beginnendes und Richtung Hals aufsteigendes feinfleckiges Exanthem mit perioraler Blässe voraus. Eine Sonderform einer bakteriellen Entzündung ist die auf den Mund begrenzte und durch eine Mischinfektion mit Spirochäten, Kokken und Stäbchen hervorgerufene ANUG beziehungsweise ANUP (acute necrotizing ulcerative gingivitis/ parodontitis).

Bullöse Autoimmundermatosen

Die blasenbildenden Autoimmundermatosen sind gekennzeichnet durch eine intraoder subepidermale Blasenbildung, hervorgerufen durch zirkulierende und gebundene Autoantikörper gegen Strukturproteine der Dermis oder Epidermis, und können in Abhängigkeit des Levels der Blasenbildung in zwei Hauptgruppen eingeteilt werden:

Pemphigus und Pemphigoid.Einer schnellen und exakten Diagnose kommt ein hoher Stellenwert zu, da oft eine immunsuppressive Therapie notwendig ist und eine Verzögerung der Diagnose fatale Konsequenzen haben kann. Die differentialdiagnostische Einordnung gelingt in der Regel mithilfe der direkten Immunfluoreszenz zum Nachweis gewebsgebundener Autoantikörper und der indirekten Immunfluoreszenz zum Nachweis der im Serum zirkulierenden Autoantikörper.

DerPemphigus vulgarisals häufigste Form der Pemphigus-Gruppe ist charakterisiert durch gegen die desmosomalen Strukturproteine Desmoglein 1 und 3 gerichtete Autoantikörper und einer daraus resultierenden intraepithelialen suprabasalen akantholytischen Blasenbildung [Patricio et al., 2009]. Etwa 50 bis 70 Prozent der Patienten im meist mittleren Lebensalter werden mit Mundschleimhautveränderungen als alleinige klinische Erstmanifestation vorstellig, Läsionen der Haut folgen durchschnittlich fünf Monate später [Yeh et al., 2003; Nousari und Anhalt, 1990]. Typischerweise lassen sich durch tangentialen Druck die Nikolsky-Zeichen auslösen. Im Gegensatz sind bei der zweiten, milder verlaufenden Hauptform, demPemphigus foliaceus, orale Läsionen selten und die Nikolsky-Zeichen negativ. Die therapeutische Basis bildet die systemische Gabe von Kortikosteroiden, in der Akutphase kann eine intravenöse Flüssigkeitssubstitution und bei Verdacht auf eine bakterielle Superinfektion oder zu deren Vermeidung eine antibiotische Abschirmung notwendig werden. Bei längerfristigem Einsatz empfiehlt sich zur Kortikoideinsparung oder zum Erreichen einer vollständigen Remission die zusätzliche Therapie mit weiteren Immunsuppressiva, wobei hier insbesondere Azathioprin oder Cyclophosohamid Verwendung finden [Fine, 1995].

Assoziiert mit bekannten, seltener auch okkulten Neoplasmen ist als Sonderform derparaneoplastische Pemphigusbeschrieben, der ebenfalls mit einer intraepidermalen Blasenbildung mit Akantholyse einhergeht. Autoantikörper sind gegen verschiedene zur Plakin-Familie zählende Proteine gerichtet [Anhalt et al., 1990; Zhu und Zhang, 2007]. Die häufigsten assoziierten Neoplasien sind Non-Hodgkin-Lymphome und chronische lymphatische Leukämien.

Im Unterschied zum Pemphigus ist für diePemphigoid-Gruppe,zu der das bullöse Pemphigoid, das vernarbende Pemphigoid oder Schleimhautpemphigoid, die lineare IgA-Dermatose, die Epidermolysis bullosa acquisita, der Herpes gestationes und der pemphigoide Lichen planus zählen, das Auftreten dicker, praller Blasen, die durch eine subepidermale Blasenbildung entstehen, typisch [Olasz und Yancey, 2008].

Die Autoantikörper sind meist gegen die Antigene BPAg1 und BPAg2, Bestandteile des hemidesmosomalen Komplexes im Bereich der Basalmembran, gerichtet [Stanley et al., 1981; Labib et al., 1986]. Die direkte Immunfluoreszenz zeigt kontinuierliche lineare Immunglobulinablagerungen entlang der Basalmembran. Betroffen sind meist ältere Patienten, der Verlauf ist im Allgemeinen benigner im Vergleich zum Pemphigus vulgaris und kann selbstlimitierend sein. Dasbullöse Pemphigoidist die häufigste blasenbildende Autoimmundermatose, die Blasenbildung tritt meist am Integument mit Prädilektionstellen im Bereich des unteren Abdomens, der Beugeseiten der Extremitäten und der inneren und vorderen Oberschenkel auf, die Mundschleimhaut ist lediglich in 10 bis 20 Prozent der Fälle befallen. Dagegen zeigt das vernarbende Pemphigoid in erster Linie einen Befall der Schleimhäute und nur in 10 bis 40 Prozent einen Befall der Haut. Die oralen Läsionen sind im Anfangsstadium nicht von denen anderer blasen-bildender Erkrankungen zu unterscheiden. Typisch ist das Bild einer desquamativen Gingivitis, aufgrund einer submukösen Fibrose erfolgt die Heilung unter Narbenbildung. Eine Augenbeteiligung findet sich in 60 bis 80 Prozent, beginnt mit den Zeichen einer Konjunktivitis und führt in der Folge zu Symblepharonbildung mit einer Erblindung in etwa 30 Prozent der Fälle als gefürchtete Komplikation. Bei der Therapie des Pemphigoids ist die Glukokortikoidgabe oft ausreichend, bei höherer Krankheitsaktivität oder beim vernarbenden Pemphigoid wird die Kombination mit einem Immunsuppressivum gewählt [Olasz und Yancey, 2008].

Von den Autoimmundermatosen abzugrenzen ist dasErythema exdsudativum multiforme,das hauptsächlich Jugendliche und junge Erwachsene betrifft. Charakteristisch sind kokardenförmige Läsionen der Haut, die histopathologisch durch eine sogenannte Grenzzonendermatitis mit vakuolisierender Degeneration und partieller Nekrose der Basalschicht gekennzeichnet sind, und eine erosive, hämorrhagische Schleimhautbeteilung. Anamnestisch tritt die Erkrankung bei unklarer Pathogenese besonders häufig nach einem Rezidiv eines Herpes labiales, nach anderen Virusinfektionen oder nach Medikamenteneinnahme auf. Eine systemische Kortikosteroidtherapie ist nur bei schweren Verlaufsformen indiziert.

Ebenfalls pathogenetisch unbekannt ist das Auftreten rezidivierender habitueller Apthen, die sich klinisch als schmerzhafte, unregelmäßig begrenzte Läsionen mit erythematösem Hof zeigen.

Schließlich können erosive Mundschleimhautveränderungen auch im Verlauf einer Chemotherapie oder Radiatio sowie als Zeichen einer Graft-versus-Host-Disease nach allogener Knochenmark- beziehungsweise Stammzelltransplantation entstehen, wobei hier die lokale Pflege der Mundschleimhaut im Vordergrund steht.

Im hier vorliegenden Fall konnte durch laborchemische und serologische Untersuchungen eine infektiöse Ursache ausgeschlossen werden. Der fehlende Nachweis von Autoantikörpern bei einer negativen direkten Immunfluoreszenz sprach gegen den anfänglichen Verdacht einer Autoimmundermatose. Auch das Alter des Patienten machte eine Gingivostomatitis herpetica sowie die Gruppe der Autoimmundermatosen eher unwahrscheinlich. Letztlich bleibt in der Synopsis der Anamnese, des klinischen Verlaufs und der laborchemischen, serologischen und histologischen Untersuchungsergebnisse als Diagnose eine arzneimittelbedingte Mundschleimhautveränderung bestehen.

Erosive und blasenbildende Erkrankungen der Mundschleimhaut erfordern eine erhöhte Aufmerksamkeit und ein umfassendes klinisches differentialdiagnostisches Wissen. Eine rasche und akkurate Diagnostik ist dabei unabdingbar, da oft eine immunsuppressive Therapie notwendig ist und eine Verzögerung der Diagnose auch fatale Konsequenzen haben kann. Neben einer sorgfältigen Anamnese, klinischen Untersuchung und Labordiagnostik sollte frühzeitig in Absprache mit den Kollegen der Pathologie, Dermatologie und Mikrobiologie eine repräsentative Gewebeprobe in Formalin und zusätzlich als Frischmaterial in entsprechenden Puffermedien entnommen werden. Aufgrund der Vielzahl möglicher Differentialdiagnosen ist häufig eine interdisziplinäre Zusammenarbeit notwendig.

Tobias VollkommerDr. Dr. Martin GosauProf. Dr. Dr. T. E. ReichertKlinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und GesichtschirurgieUniversität RegensburgFranz-Josef-Strauß-Allee 1193053 RegensburgTobias.Vollkommer@klinik.uni-regensburg.de

Prof. Dr. Ulrich HohenleutnerKlinik und Poliklinik für HautkrankheitenUniversität RegensburgFranz-Josef-Strauß-Allee 1193053 Regensburg