Das Mundhöhlenkarzinom

Klaus-Dietrich Wolff et al.

Etwa 10 000 Neuerkrankungen/Jahr entstehen in der Mundhöhle, das sind fünf Prozent aller malignen Tumore. Mit einem Anteil von 95 Prozent handelt es sich ganz überwiegend um Plattenepithelkarzinome, die häufig mit den Risikofaktoren eines chronischen Alkoholabusus und Tabakkonsums assoziiert sind [Talamini et al., 2003]. Auch kann der Nachweis von humanem Papilloma-Virus (HPV 16) im Serum einen Risikofaktor für das Mundhöhlen- und Pharynxkarzinom darstellen [Herrero et al., 2003]. Besonders Männer (rund 7 500/ Jahr), zunehmend aber auch Frauen sind betroffen; bei Männern steht diese Erkrankung an siebenter Stelle aller bösartigen Tumoren. Obwohl weltweit ein Anstieg der Erkrankungshäufigkeit registriert wird, ist die öffentliche Wahrnehmung dieser Problematik nur gering [Cruz et al., 2002]. Weiterhin bestehen nicht selten differie- rende Auffassungen über Art und Umfang von Diagnostik, Therapie und Nachsorge. Hieraus ergab sich die unverkennbare Notwendigkeit einer S3-Leitlinie, in der die wissenschaftliche Evidenz und die prak- tische Versorgung der Patienten mit einem Mundhöhlenkarzinom in Deutschland nachvollziehbar analysiert, abgewogen, bewertet und mit klaren Empfehlungen belegt wird.

Die Leitlinie wurde mit methodischer Unterstützung des Leitlinienprogramms Onkologie der DKG erstellt. In einem Kick-off-Meeting wurden von der Leitlinien- gruppe zunächst 37 für Diagnostik, Therapie und Nachsorge relevante Fragestellungen definiert, die anschließend in fünf Arbeitsgruppen und mit professioneller Unter- stützung der „Division of Evidence based Medicine“ der Charité Berlin durch eine systematische Literaturrecherche mit Evidenzaufarbeitung beantwortet wurden. Weiterhin fanden Recherchen zu bereits publizierten Leitlinien statt; aufgrund ihrer Aktualität und ihres methodischen Aufbaus wurde die SIGN (Scottish Intercollegiate Giudelines Network)-90-Leitlinie als Quell-Leitlinie ausgewählt. Aus rund 3 000 relevanten Abstracts konnten etwa 250 Arbeiten identifiziert werden, von denen schließlich 117 für die nähere Analyse relevant waren. Die der adaptierten SIGN-90-Leitlinie zugrunde liegende Literatur wurde mit den Resultaten der eigenständigen De-novo- Recherche abgeglichen und bezüglich ihrer Evidenz erneut bewertet. Jede Studie wurde mit einem Evidenzgrad von 1++ (qualitativ hochwertige Metaanalysen) bis 4 (Expertenmeinung) bewertet. In einer abschließenden Konsensuskonferenz wurden alle anfänglich definierten Schlüsselfragen auf Basis der erfolgten Recherche beantwortet und in Form eines nominalen Gruppenprozesses abgestimmt.

Die folgenden Aussagen wurden mit drei Empfehlungsgraden formuliert, wobei „soll“ eine starke Empfehlung, „sollte“ eine Empfehlung und „kann“ eine offene Empfehlung darstellt. Sie fassen die Empfehlungen der LL zusammen, ohne sie im Wortlaut wiederzugeben.

Diagnostik:

Alle Patienten mit einer mehr als zwei Wochen bestehenden unklaren Schleimhautveränderung sollen unverzüglich zur Abklärung zu einem Spezialisten überwiesen werden. Verdächtig ist jegliche Veränderung der Mundschleimhaut mit Gewebeüberschuss und/oder Gewebedefekt sowie eine Farbveränderung oder Verhärtung der Schleimhaut. Typisch ist ein zentrales Ulkus mit peripherem Randwall und weißlichen (leukoplakischen) Auflagerungen infolge einer Verhornung (Keratinisierung), die aber auch vollständig fehlen kann. Frühe Befunde präsentieren sich zum Beispiel als knötchenförmige Epithelverdickung oder flacher Oberflächendefekt. Bereits initial kann eine Zahnlockerung oder auch eine Lymphknotenschwellung am Hals vorliegen, die mit entzündlichen Erkrankungen, etwa einer Parodontose oder einer Lymphadenitis verwechselt werden können. Als zahnärztliche Basisdiagnostik sollte, auch im Hinblick auf eine mögliche Strahlentherapie, zur Beurteilung des Zahnstatus eine Panorama-Schichtaufnahme vorliegen. Es besteht keine gesicherte Evidenz für den zusätzlichen Nutzen der „Cone Beam CT“ (DVT) gegenüber der Panorama-Schichtaufnahme zur Beurteilung der Knocheninvasion am Unterkiefer [Hendrikx et al., 2010].

Für das Einleiten einer tumorspezifischen Therapie ist der Tumornachweis durch Gewinnung einer Histologie Voraussetzung. Da die Biopsie zu einer lokalen Gewebe- reaktion führt, die das Kontrastmittel- verhalten bei der Bildgebung (CT, MRT) verfälschen kann, wird bei klinisch offensicht- lichem Tumorbefund eine Probeentnahme erst nach Durchführung der Kontrastmittel-gestützten Bildgebung empfohlen. Die Entnahme der Gewebeprobe soll durch den Spezialisten aus der Progressionszone des Tumors, also aus seinem Randbereich, keinesfalls aus dem nekrotischen Zentrum erfolgen. Die übliche Form der Biopsie- gewinnung ist die Incisionsbiopsie mit dem Skalpell. Im Fall einer Bürstenbiopsie muss darauf geachtet werden, dass sie ausreichend tief mit Entfernung von kohärenten Gewebepartikeln und Provokation einer Blutung erfolgt, um falsch negative Befunde zu vermeiden.

Chirurgische Therapie:

Die Behandlung des Mundhöhlenkarzinoms soll interdisziplinär nach Abstimmung jedes individuellen Falls innerhalb von Tumorboards unter Beteiligung der Fachdisziplinen Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie, Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Strahlentherapie, Onkologie, Pathologie und Radiologie durchgeführt werden. Zur Feststellung des Zahnstatus soll vor Behandlungsbeginn die Untersuchung durch einen erfahrenen Zahnarzt erfolgen. Die Therapie soll die individuelle Situation des Patienten berücksichtigen. Sofern der Allgemeinzustand des Patienten es zulässt, sollte bei kurativ resektablen Mundhöhlenkarzinomen die Operation durchgeführt werden. Hierbei sollen rekonstruktive Maßnahmen grundsätzlich Teil des chirur-gischen Konzepts sein. Die Planung der Rekonstruktion soll unter Berücksichtigung der onkologischen Gesamtsituation erfolgen. Der Aufwand der Rekonstruktion soll durch die zu erwartende funktionelle oder ästhe- tische Verbesserung gerechtfertigt werden. Eine Entscheidung zur chirurgischen Therapie soll unter Berücksichtigung der Erreichbarkeit tumorfreier Resektionsgrenzen und der postoperativen Lebensqualität getroffen werden. Hierbei ist zu beachten, dass ein Abstand von weniger als einem Millimeter zwischen der histologisch nachweisbaren Tumorgrenze und dem Resektionsrand als positiver Schnittrand betrachtet wird [McMahon et al., 2003]. Eine Resektion mit einem histologisch bestätigten Sicherheitsabstand von einem bis drei Millimetern wird als knapper Resektionsrand, ein solcher mit mindestens fünf Millimetern als sicherer Resektionsrand bezeichnet. Tumorbefallene oder knappe Resektionsränder verschlechtern die Prognose signifikant [Loree et al., 1990] Eine Verbesserung der Prognose durch den Einsatz der Schnellschnitt- Histologie zur intraoperativen Beurteilung der Tumorgrenzen konnte zwar nicht bewiesen werden, jedoch ist diese Methode zur Vermeidung unkontrollierter oder un-nötig radikaler Resektionen hilfreich [Ribeiro et al., 2003]. Es kann somit angenommen werden, dass die intraoperative Schnellschnitthistologie einen wesentlichen Beitrag zur Absicherung einer R0-Resektion und zum Struktur- und Funktionserhalt leistet. Die Kontinuität des Unterkiefers sollte bei der Tumorresektion erhalten bleiben, sofern weder in der Bildgebung noch intraoperativ ein Nachweis einer Tumorinvasion in den Knochen erbracht werden konnte.

Fester Bestandteil der Therapie des Mundhöhlenkarzinoms ist die Behandlung der Halslymphknoten, die – abhängig von der präoperativen Diagnostik (Ultraschall, CT, MRT) – als klinisch unauffällig, suspekt oder in hohem Maße verdächtig auf einen Tumorbefall eingestuft werden können. Bei der Therapieentscheidung ist jedoch in jedem Fall zu berücksichtigen, dass auch bei klinisch und in der Bildgebung unauffälligem Befund histologisch in 20 bis 40 Prozent okkulte Metastasen gefunden werden [Coatesworth et al., 2003; Byers et al., 1988]. Auch bei Patienten mit klinisch unauffälligem Lymphknotenstatus soll deshalb unabhängig von der T-Kategorie eine selektive Neckdissection durchgeführt werden.

Strahlentherapie:

Während bei Initialstadien oder kleineren Mundhöhlenkarzinomen keine Indikation für eine Radiochemotherapie besteht, sollten fortgeschrittene operable Karzinome (T3/T4) der Mundhöhle mit einer Kombination aus Operation und Radiochemotherapie behandelt werden. Eine postoperative Radio- oder Radiochemotherapie soll weiterhin bei knappen oder positiven Resektionsrändern, perineuraler Invasion, Gefäßinvasion und/oder Lymphknotenbefall erfolgen. Die postoperative Strahlentherapie sollte möglichst früh begonnen und innerhalb eines Zeitraums von höchstens elf Wochen nach der Operation beendet werden [Ang et al., 2001]. Die Indikation zu einer primären Strahlentherapie ist gegeben, wenn eine vollständige Tumorresektion nicht erreicht werden kann oder wenn die Operation zu erheblichen Beeinträchtigungen der Lebensqualität führen würde. Bei Patienten mit fortgeschrittenem, nicht operablem und nicht metastasiertem Mundhöhlenkarzinom soll – besonders in den Altersgruppen bis 70 Jahre – eine pri-märe Radiochemotherapie einer alleinigen Strahlentherapie vorgezogen werden [Pignon et al., 2009] Um die Toxizität der Strahlentherapie zu verringern, gleichzeitig aber keine Verschlechterung der lokalen Tumorkontrolle oder des Gesamtüberlebens hinnehmen zu müssen, wurde die intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT) für Patienten mit Kopf-Hals-Karzinomen eingeführt. Das Ziel, durch Dosisreduktion an den Ohrspeicheldrüsen eine strahlenbedingte Xerostomie zu vermeiden, konnte in ersten Fallserien erreicht werden [Chao et al., 2001]. Bei noch vorhandener Restfunktion einzelner Speicheldrüsen führt die orale Gabe von Pilocarpin (5 bis 10 mg dreimal täglich) zu einer Verbesserung der Mund-trockenheit und einem verringerten Bedarf an künstlichem Speichel [Fisher et al., 2003].

Bei der Behandlung des Mundhöhlenkarzinoms ist eine frühzeitige zahnärztliche Betreuung essenziell, um bei geplanter oder zurückliegender Strahlentherapie dem sonst gehäuft auftretenden Zahnverlust oder einer Strahlenkaries entgegenzuwirken; hierzu gehört auch die Anfertigung einer Fluoridierungs- und gegebenenfalls einer Distanzschiene vor Beginn der Strahlentherapie. Da Komplikationen nach Zahnextraktionen ein erhebliches Problem darstellen können, ist es dringend erforderlich, jegliche Interventionen am bestrahlten Kiefer ausschließlich durch entsprechend geschulte Fachkollegen mit chirurgischer Expertise durchführen zu lassen [Epstein et al., 1998]. Die schwerwiegendste Komplikation stellt die infizierte Osteoradionekrose dar. Ihre durchschnittliche Inzidenz wird mit fünf Prozent angegeben [Tong et al., 1999]. Das Risiko einer Osteo-radionekrose steigt noch weiter an, wenn eine Bestrahlung wegen einer Tumorinvasion in den Kieferknochen vorgenommen wurde. Am häufigsten betroffen ist die Molarenregion des Unterkiefers, und oft ist der infizierten Osteoradionekrose eine Zahnextraktion vorausgegangen. Die Strahlentherapie eines Tumorrezidivs mit Gesamtdosen über 60 Gy ist – oft in Verbindung mit einer Chemotherapie – in 20 Prozent der Fälle für eine infizierte Osteoradionekrose verantwortlich [Pasquier et al., 2004]. Die Behandlung dieser Komplikation reicht von einer systemischen Antibiotika-therapie über die Abtragung des infizierten Knochens und eine Sequestrotomie bis hin zur Kontinuitätsresektion des betroffenen Kieferabschnitts, wobei die anschließende Rekonstruktion aufgrund vorausgegangener Operationen und Bestrahlungen technisch anspruchsvoll ist. Es liegt keine ausreichende Evidenz für den Nutzen einer hyperbaren Sauerstofftherapie zur Prävention oder Behandlung einer Osteoradionekrose vor. Eine multizentrische Fallkontrollstudie zeigte keinen Nutzen einer hyperbaren Sauerstofftherapie bei Patienten mit Osteoradionekrose, wenn sie ohne weitere chirurgische Interventionen er- folgte [Annane et al., 2004].

Behandlung des Tumorrezidivs:

Der häufigste Grund für eine erfolglose primäre Tumorbehandlung und in der Folge ein tumorbedingtes Versterben ist das loko- regionäre Tumorrezidiv; es tritt beim Mundhöhlenkarzinom bei circa einem Fünftel der Patienten auf. Als kurativ in- tendierte therapeutische Optionen stehen in diesen Fällen die erneute Operation (Salvage-OP) [Goodwin, 2000] oder/und die Radio- oder Radiochemotherapie [Haraf et al., 1996] zur Verfügung. Die Entscheidung über das geeignete Vorgehen sollte auf der Basis der individuellen Situation des Patienten getroffen werden, wobei das Stadium des Tumorrezidivs und seine potenzielle Resektabilität, die vorausgegangene Behandlung, die wahrscheinliche Effektivität der Therapie in Abwägung ihrer Risiken und ihrer Auswirkungen auf die Lebensqualität, die allgemeine körperliche Verfassung und nicht zuletzt der Wunsch des Patienten berücksichtigt werden müssen. Die Therapieentscheidung soll hierbei nach histologischer Rezidivsicherung und einem Re-Staging vom interdisziplinären Team des Tumorboards getroffen werden. Die Patienten und ihre Angehörigen sollen ausführlich über die Behandlungsrisiken und die Erfolgsaussichten der erneuten chirurgischen oder konservativen Therapie, auch in Bezug auf eine Dauerheilung, informiert werden, besonders auch unter Würdigung der zu erwartenden Lebensqualität. Der Eingriff sollte nur durch ein erfahrenes chirurgisches Team mit umfangreichen Möglichkeiten der Rekonstruktion und in einer Einrichtung mit einer geeig- neten intensivmedizinischen Einrichtung durchgeführt werden. Eine Zweitbestrahlung sollte idealerweise innerhalb einer klinischen Therapiestudie erfolgen.

Palliative Behandlung:

Bei Patienten mit einem fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten Kopf-Hals-Karzinom ohne kurative Therapieoption können mit einer palliativ intendierten Chemotherapie Ansprechraten von zehn bis 35 Prozent er- zielt werden [Schornagel et al., 1995]. Obwohl die Ansprechrate einer palliativen Chemotherapie durch eine Kombination verschiedener Zytostatika verbessert werden kann, gibt es keine Evidenz für eine verlängerte Überlebenszeit [Gibson et al., 2005]. Die Verbesserung der Ansprechrate durch eine Kombinations-Chemotherapie wird von einer erhöhten hämatologischen und auch allgemeinen Toxizität begleitet. Ebenso wie für die Chemotherapie liegen auch für die palliative Strahlentherapie keine evidenzbasierten Studien vor, die eine Effektivität dieser Behandlungsmodalität beim inkurablen Kopf-Hals-Karzinom belegen können. Patienten mit einem nicht mehr heilbaren Tumorleiden haben vielfältige physische und psychische Begleitprobleme, die eine zusätzliche Herausforderung für die Behandlung darstellen. Aus diesem Grund sollten diese Patienten frühzeitig einer professionell durchgeführten supportiven Therapie zugeführt werden.

Kaufunktionelle Rehabilitation:

Gut belegt ist, dass Patienten mit einem Karzinom im Bereich der Mundhöhle in etwa 90 Prozent auch unter Karies, Parodontalerkrankungen oder einer Infektion der Mundschleimhaut leiden [Rosenberg, 1990], sich der Notwendigkeit einer zahnärztlichen Behandlung aber oft nicht bewusst sind [Toljanic et al., 2002]. Auch unter den optimalen Bedingungen einer kontinuierlichen zahnärztlichen Betreuung kann die Führbarkeit der Patienten problematisch sein, denn 51 Prozent von ihnen brechen die Nachsorge im Lauf der Zeit ab [Epstein et al., 1998].

Da Patienten nach einer tumorbedingten Zahn- und/oder Kieferteilentfernung kaufunktionell behindert sind und eine signifikant geringere Lebensqualität aufweisen als prothetisch versorgte Patienten [Allison et al., 1999], ist die Organisation der dentalen Rehabilitation eine wichtige Aufgabe der Tumornachsorge. Die prothetische Versorgung kann dabei aufgrund der postoperativ veränderten Anatomie problematisch sein und erfordert nicht selten ein besonderes Engagement des Behandlers. Obwohl die Insertion dentaler Implantate in den verbliebenen Kieferknochen oder in mikrovaskulär anastomosierte Knochentransplantate zu einer erheblichen Erweiterung der prothe- tischen Möglichkeiten geführt hat, muss mit einer erhöhten Implantat-Verlustrate im bestrahlten Knochen – besonders bei Rauchern – gerechnet werden [Mericske-Stern et al., 1999]. Es gibt keine ausreichende Evidenz für ein am besten geeignetes prothetisches Vorgehen bei Patienten, die wegen eines Mundhöhlenkarzinoms operiert und/oder bestrahlt worden sind [McCord et al., 2004]. Zur Frage der Implantatversorgung nach Bestrahlung der Kopf-Hals-Region wird auf die S3-Leitlinie „Implantat-Versorgung zur oralen Rehabilitation in Zusammenhang mit Kopf-Hals-Bestrahlung“ (AWMF 007–089) verwiesen

Für die Erkennung des Mundhöhlenkarzinoms, die Therapiebegleitung und die kaufunktionelle Rehabilitation kommt der zahnärztlichen Praxis eine entscheidende Bedeutung zu. Besonders bei bestrahlten Patienten ist ein hohes Engagement zur Vermeidung von Komplikationen an Zahnhartsubstanz, Parodont und Kieferknochen erforderlich. Zahnärztinnen und Zahnärzte nehmen durch die Möglichkeit der Früherkennung eine Schlüsselrolle für die Verbesserung des Behandlungserfolgs beim Mundhöhlenkarzinom ein.

Um Fortschritte bei der Behandlung des Mundhöhlenkarzinoms zu erzielen, wurde unter Mitarbeit von 21 Fachgesellschaften und Arbeitsgemeinschaften und mit Unterstützung der Deutschen Krebsgesellschaft erstmals eine klinische Leitlinie auf höchstem Evidenzniveau (S3) erarbeitet. Auf Basis von De-novo-Recherchen, systematischen Reviews, Metaanalysen und unter Berücksichtigung einer evidenzbasierten Quell-Leitlinie (SIGN 90) wurden 71 Statements und Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie des Mundhöhlenkarzinoms formuliert. Erläuterungen im Hintergrundtext der Leit-linie machen es auch fachfremden Kollegen möglich, die Patienten über das Vorgehen der Spezialisten aufzuklären und sie über Begleiterscheinungen oder Risiken der Therapie zu beraten. Bei konsequenter Anwendung ist eine Prognoseverbesserung der betroffenen Patienten zu erwarten.

Prof. Dr. Dr. Klaus-Dietrich WolffKlinik für Mund-, Kiefer- und GesichtschirurgieKlinikum rechts der Isar, Technische Universität MünchenLangerstr. 3 81675 Münchenwolff@mkg.med.tum.de