Tissue Engineering und Regenerative Medizin

Therapien auf der Basis von Tissue Engineering und Regenerativer Medizin haben Einzug in die klinische Patientenversorgung, insbesondere in die Bereiche der Zahnmedizin und der Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie, gehalten. Zur Bestimmung der klinischen Wertigkeit erfolgte eine Literaturauswertung, basierend auf einer selektiven Literatursuche von 1985 bis 2009. Als Suchbegriffe wurden neben „Tissue Engineering“ und „Regenerative Medicine“ Begriffe der verschiedenen Gewebe, Organe und klinischen Bereiche der Medizin verwendet. Dabei zeigte sich, dass Tissue Engineering und Regenerative Therapien nach einer längeren Phase von Grundlagenforschung und präklinischen Anwendungen nun zunehmend Einzug in die klinische Zahnmedizin und in die Humanmedizin gefunden haben. Dabei nimmt auch der Evidenzgrad der publizierten klinischen Studien zu. Der Schwerpunkt des Forschungsinteresses liegt dabei aktuell noch auf Knochen und Knorpel.

Tissue Engineering und Regenerative Medizin zielen auf eine Regeneration oder Rekonstruktion von fehlenden oder geschädigten Gewebe- oder Organstrukturen ab. Dieser stark expandierende Biomedizinbereich ist jedoch komplex und interdisziplinär und daher in seiner Gesamtheit schwer zu überblicken [Meyer et al., 2009]. Dies gilt umso mehr, da verschiedene materialwissenschaftliche, biophysikalische, biologische und medizinische Aspekte gleichzeitig zum Tragen kommen. Während der Begriff „Tissue Engineering“ eher auf die technische Zusammenführung von Zellen, Gerüsten und Biomolekülen in vitro oder in vivo und deren Anwendung zur Rekonstruktion von Gewebe im Körper abzielt [Langer et al., 1993], wird der Begriff „Regenerative Medizin“ in Zusammenhang mit dem Einsatz von Stammzellen gebracht.

Insbesondere die Möglichkeit des Klonens, die mit der Geburt des Schafes Dolly ihren vorläufigen publizistischen Höhepunkt erreichte, rückte die Stammzellforschung in den zentralen Fokus der Regenerativen Medizin [Wilmut et al., 1997]. In den letzten Jahren verschwammen beide Begriffe zusehends, da unter anderem Stammzellen im Labor mittels Biomolekülen vordifferenziert werden und für die Applikation im Körper mit Gerüsten kombiniert werden [Handschel et al., 2009].

Im präklinischen und im klinischen Einsatz zeichnen sich aktuell zwei Strategien ab:

• i) die extrakorporale Herstellung und Reifung eines Gewebekonstrukts in einem Bioreaktor und die anschließende Implantation im Körper;

• ii) die direkte Implantation von Zellen oder Zellkomplexen in den Körper, der dann als „Bioreaktor“ dient.

Diese Entwicklung spiegelt sich auch in der Umbenennung der größten Fachgesellschaft dieses Biomedizinbereichs wieder, die sich bis zum Jahre 2005 Tissue Engineering International Society (TIS) nannte und nun Tissue Engineering and Regenerative Medicine Society (TERMIS) heißt.

Beide Biomedizinbereiche haben das Laborstadium seit Längerem verlassen und werden im klinischen Einsatz erprobt. Seit der Einführung des Begriffs Tissue Engineering durch Dr. Charles Vacanti im Jahr 1989 und der Definition des Fachgebiets in der Publikation von 1993 [Langer et al., 1993] kam es zu einem dramatischen Anstieg von Publikationen zu diesem Thema (Abbildung 1). Die zum Teil exponentielle Zunahme der Publikationen reflektiert das steigende, weltweite Forschungsinteresse auf diesem Gebiet. Sowohl das Einbringen von Zellen in den Körper als auch die extrakorporale Herstellung von Geweben und anschließende Implantation in die zu ersetzenden Gewebebereiche wurden generell erst in präklinischen Studien beforscht und anschließend im Patienteneinsatz getestet.

Während bis zum Jahr 2002 kaum klinische Studien publiziert wurden, steigt die Anzahl solcher Studien seitdem deutlich an. Das Spektrum des klinischen Einsatzes der unterschiedlichsten Therapieansätze erstreckt sich derzeit von klinischen Heilversuchen bis zu Patientenstudien. Letztere haben schon einen vergleichsweise hohen Evidenzgrad. Die Studien umfassen alle Bereiche der Medizin und der Zahnmedizin und sind von daher für den Einzelnen schwer zu überblicken. Ziel des Beitrags ist, trotz der Komplexität und Diversität dieses Biomedizinbereichs [Meyer et al., 2009] den aktuellen Stand auf Basis von publizierten Studien zu bestimmen.

Zur Situationsbestimmung erfolgte sowohl eine Analyse des allgemeinen Publikationsverhaltens im Hinblick auf die verschiedenen Forschungsfelder und medizinischen Fachgebiete als auch insbesondere eine Determinierung der publizierten klinischen Studien in Bezug auf ihre Relevanz. Die Literaturrecherche umfasste den Zeitraum 1985 bis 2009 in den Datenbanken Medline, PubMed und Cochrane.

Die allgemeinen (englischen) Suchbegriffe waren neben „Tissue Engineering“ und „Regenerative Medicine“ Begriffe der verschiedenen Zellarten, Gewebe und Organe. Die Analyse der klinischen Studien erfolgte nach Durchsicht der Publikationsangaben. Die Studien wurden systematisch nach ihrem Evidenzgrad (siehe Kasten) eingeteilt. Studien, bei denen das Studiendesign nicht in der Publikation ersichtlich war, wurden mit „ohne Angabe“ gewertet und dem Evidenzlevel V zugeordnet.

Das allgemeine Publikationsverhalten von der Grundlagenforschung bis hin zu klinischen Studien, bezogen auf die zu ersetzenden oder die zu regenerierenden Gewebe, zeigt Abbildung 2. Der überwiegende Anteil der Studien beschäftigt sich mit den auch für die Zahnmedizin wichtigen klassischen Bindegeweben wie Kochen-, Knorpel- oder Muskelgewebe, gefolgt von den Epithelgeweben Haut und Schleimhaut, während andere Gewebe wie Neuralgewebe deutlich weniger Berücksichtigung in Studien finden (Abbildung 3).

Die Ursache liegt wohl darin, dass die häufiger publizierten Gewebe vergleichsweise simpler aufgebaut sind und daher die Generierung dieser Gewebe einfacher erscheint. Besonders deutlich zeigt sich dies bei Knorpelgewebe, zu dem – nach Knochen – die meisten Veröffentlichungen gefunden wurden. Der einfache Aufbau des Knorpelgewebes (nur eine Zellart vorhanden, keine Vaskularisation) hat dieses – klinisch eher weniger im Fokus stehende – Gewebe zu einem der am besten untersuchten und am häufigsten klinisch eingesetzten Gewebe gemacht. Dagegen gibt es nur wenige Ansätze der Zahngenerierung, da der Zahn als kombiniert und induziert ektodermal-mesenchymales Gewebe eine sehr komplexe Struktur besitzt.

Kritisch angemerkt werden muss, dass mehrere Begriffe unscharf oder ungenau verwendet werden. Beispielsweise wird in einigen Publikationen der Terminus „Haut“ (skin; im biologischen Sinn ein zusammengesetztes Gewebe mit epithelialer und mesenchymaler-subepithelialer Komponente) benutzt, obwohl in der Publikation nur rein epitheliale Zelllinien zur Anwendung kommen. Dementsprechend werden auch die Begriffe „cell-“, „tissue-“ oder „organ regeneration“ in den Publikationen von den Autoren nicht immer biologisch eindeutig benutzt.

Die fächerbezogene Zuordnung der Publikationen entsprechend der Anwendung solcher Therapien in der klinischen Medizin (Abbildung 4) zeigt, dass sich neben der Zahnmedizin insbesondere chirurgische Fächer mit diesem Biomedizinbereich beschäftigen.

Einen besonderen Stellenwert nimmt dabei seit jeher die Zahnmedizin ein, da sie über die Kompetenz im Biomaterialbereich häufig in den Aspekt der Biomaterialgerüstentwicklung (Scaffolds) involviert ist. Nicht-chirurgische Fächer wie Kardiologie, Neurologie, Endokrinologie und Hämatologie folgen dagegen erst mit großem Abstand. An dieser Stelle muss erwähnt werden, dass die schon seit Längerem in der klinischen Routine durchgeführten Knochenmarkstransplantationen hier nicht als Regenerative Medizintherapien angesehen werden, obwohl sie Aspekte solcher Behandlungen beinhalten.

Für die klinische Relevanz solcher Studien und damit entscheidend für den Stellenwert dieses Biomedizinbereichs in Konkurrenz zu den Standardverfahren ist die Evidenzanalyse (Abbildung 5). Dabei zeigt sich, dass von fast 10 000 klinischen Studien nur wenige einen Evidenzgrad von Level I oder II besitzen. Keine der Studien besitzt aktuell den höchsten Level der Evidenz. Die meisten Publikationen zum klinischen Einsatz von Tissue-Engineering-Strategien oder zum Einsatz von Stammzellen sind Einzelberichte (Case Reports), oder sie sind in einer Form publiziert worden, aus der das Studiendesign nicht erkennbar war.

In der kritischen Würdigung des Stellenwerts klinischer Therapieansätze von Tissue Engineering oder Regenerativer Medizin ist hervorzuheben, dass es zurzeit nur wenige evidenzbasierte Daten zum Einsatz solcher Behandlungen gibt. Die Dynamik dieses Biomedizinbereichs einerseits, die durch den starken Anstieg der Publikationen in diesem Bereich reflektiert wird, sowie die Zeitlatenz, die benötigt wird, um diese aufwendigen Therapien aus der Forschung [Langenbach, 2011] in die Klinik zu überführen, lässt jedoch erwarten, dass in den nächsten Jahren ein deutlicher Anstieg an Patientenbehandlungen und damit an klinischer Datengenerierung stattfinden wird. Die Komplexität dieses Biomedizinbereichs sowie die zum Teil breitgefassten Begriffe Tissue Engineering und Regenerative Medizin führen dazu, dass diese Termini zum Teil unkritisch und als „Modebegriff“ zu häufig verwendet werden.

In der Analyse der Publikationen zeigt sich insbesondere zweierlei:

• i) dass der Begriff Tissue Engineering auch dann verwendet wird, wenn nicht die klassische Trias von Zellen, Gerüsten und Biomolekülen verwendet wird, und

• ii) dass im Bereich des Stammzelleinsatzes häufig mit nicht definierten Zellpopulationen gearbeitet wird (zum Beispiel der Einsatz von Knochenmarkspunktaten gegenüber der besser zu beurteilenden Verwendung vorselektierter, charakterisierter und multiplizierter Stammzellpopulationen).

Die Dynamik der publizierten Studien in den letzten Jahren zeigt, dass die Strategie der Geweberegeneration zunehmend mit dem Einsatz von Stammzellen (Abbildung 3) als reine Zellimplantation im Sinne der Regenerativen Medizin durchgeführt wird [Daley et al., 2010]. Die präformierte Gewebezüchtung im Labor (also das klassische Tissue Engineering) findet jedoch noch vorwiegend mit adulten, differenzierten Zellen auf hohem Niveau statt [Johnson et al., 2007].

Parallel zum Anstieg des präklinischen Forschungsanteils mit Stammzellen ist jedoch zu erwarten, dass der klinische Einsatz von Stammzellen im klassischen Tissue Engineering gegenüber der Verwendung von adulten Zellen an Gewicht gewinnen wird. Insbesondere die Fortschritte in den verschiedenen Bereichen der Stammzellgewinnung und -verwendung mit besonderer Betonung der Nabelschnurstammzellen [Reimann et al., 2009; Buchheiser et al., 2009; Theise et al., 2003; Handschel et al., 2010] und der induzierten pluripotenten Stammzellen [Kiskins et al., 2010] ermöglichen neue Wege in der Regenerativen Medizin.

Der Schwerpunkt der klinischen Umsetzung von Tissue Engineering und Regenerativen Therapien (Abbildung 6) betrifft zurzeit vor allem die mesenchymalen Gewebe, allen voran Knochen und Knorpel [Handschel et al., 2006; Caplan, 2007], deren Erfolg in verschiedenen klinischen Fallstudien untersucht wird. Bezogen auf die zukünftige Entwicklung dieses Bereichs sind jedoch vielfältige Faktoren vorhanden, die die Dynamik limitieren können. So sind der erhebliche technische, apparative, logistische und damit ökonomische Aufwand solcher Therapien, wie auch ethische Aspekte des Einsatzes von Stammzellen, Faktoren, die die Entwicklung dieses Bereichs einschränken [Lee et al., 2010]. Zudem hat sich gezeigt, dass auch biologische Aspekte der Stammzellentwicklung die klinische Umsetzung von neuen Therapiestrategien zurzeit verzögern [Choumerianou et al., 2008]. Es bleibt daher abzuwarten, in welcher Form sich dieser Biomedizinbereich im Spektrum der klinischen Zahnmedizin und Humanmedizin etabliert. Sicher ist allerdings, dass offensichtlich von einer rapide zunehmenden Zahl von Wissenschaftlern diesem relativ jungen Zweig der Medizin enormes Potenzial zugeschrieben wird.

Prof. Dr. med. Dr. med. dent. Ulrich Meyer

Praxisklinik an der Promenade

MKG Münster

Schorlemerstr. 26

48143 Münster

info@mkg-muenster.de

PD Dr. med. Dr. med. dent. Jörg Handschel

Dr. med. Christian Gerges

Klinik für Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie

Uniklinik Düsseldorf

Moorenstr. 5

40225 Düsseldorf

Prof. Dr. rer. med. Hans-Peter Wiesmann

Max-Bergmann-Zentrum für Biomaterialien

Universität Dresden

Budapester Str. 27

01069 Dresden

• Level Ia: Wenigstens eine Metaanalyse auf der Basis methodisch hochwertiger, randomisierter, kontrollierter Studien

• Level Ib: wenigstens ein ausreichend großer, methodisch hochwertiger RCT

• Level IIa: wenigstens eine hochwertige Studie ohne Randomisierung

• Level IIb: wenigstens eine hochwertige Studie eines anderen Typs, quasi-experimentelle Studie

• Level III: mehr als eine methodisch hochwertige, nicht experimentelle Studie

• Level IV: Meinungen und Überzeugungen von angesehenen Autoritäten (aus klinischer Erfahrung); Expertenkomissionen; beschreibende Studien

• Level V: Fallserie oder eine oder mehrere Expertenmeinungen