Wirkt es oder wirkt es nicht?

Hydroxylapatit (HAP) ist ein Mineral aus der Mineralklasse der wasserfreien Phosphate, das im hexagonalen Kristallsystem kristallisiert und die chemische Formel Ca5(PO4)3(OH) hat. Im Zahnmineral liegt es in nicht-stöchiometrischer Form vor und enthält Fremdionen wie beispielsweise Chlorid, Kalium oder bestimmte Spurenelemente. Das Verhältnis von Kalzium zu Phosphat ist etwa 1,61. Im Zahnschmelz liegen die hexagonalen Apatitkristallite dicht gepackt in Form sogenannter Schmelzprismen vor. Dentin ist deutlich geringer mineralisiert als Schmelz, zudem sind die Apatitkristalle kleiner. Die Zahnhartsubstanzen, speziell Schmelz, vermögen zwar physischen Kräften gut zu wiederstehen, sie sind jedoch relativ wenig säureresistent. Dementsprechend stellen säurebedingte Zahnhartsubstanzerkrankungen wie Karies und Erosionen ein Problem für die Mundgesundheit dar. 

Die gegenwärtigen Strategien zur Kariesprävention wurden kürzlich in der Leitlinie „Kariesprophylaxe bei bleibenden Zähnen – grundlegende Empfehlungen“ [Geurtsen et al., 2016] dargestellt. Fluoride sind sehr umfassend untersuchte Wirkstoffe, deren Effekte in der Mundhöhle ebenso wie im Gesamtorganismus sehr gut bekannt sind [Buzalaf, 2011]. Umfangreiche Studien haben die Effektgrößen der verschiedenen Formen von Fluoridierungsmaßnahmen gezeigt [Marinho et al., 2016; Marinho et al., 2015; Marinho et al., 2013; Walsh et al., 2010] und entsprechende Empfehlungen zur Anwendung in verschiedenen Altersgruppen sind in der Leitlinie „Fluoridierungsmaßnahmen zur Kariesprophylaxe“ [DGZMK, 2013] umfassend dargestellt und begründet.

Fluoride zeigen auch im Rahmen der Prävention und Therapie von Erosionen Effekte. Dabei konnte gezeigt werden, dass das Fluoridion in Verbindungen mit polyvalenten Metallkationen (Ti4+ oder Sn2+) eine deutlich bessere antierosive Wirkung hat als Natrium- oder Aminfluorid allein.

Trotz der großen Präventionserfolge ist Karies, speziell in Risikogruppen, nicht eliminiert und Erosionen und Zahnverschleiß sind eine neue Herausforderung für die Profession. Daher stellt die Suche nach neuen Wirkstoffen ein wichtiges Forschungsgebiet dar.

Einige Ansätze in Medizin und Technik zielen darauf ab, Strukturprinzipien aus der Natur auf technische oder biologische Systeme zu übertragen, um neue Verfahren zur Therapie oder Prävention abzuleiten (Bionik oder Biomimetik). So soll künstlich hergestelltes Hydroxylapatitmineral eine Nachahmung des natürlichen Zahnschmelzes darstellen. Diese sogenannten biomimetischen Substanzen sollen vielfältige positive Eigenschaften in der Mundhöhle entfalten und beispielsweise demineralisierte Zahnhartsubstanzen remineralisieren oder reparieren sowie die Anheftung von Mikroorganismen erschweren.

Gegenwärtig werden auf dem nationalen wie auf dem internationalen Markt einige Produkte mit Hydroxylapatit vertrieben, beispielsweise Swissdent Biocare Wellness Zahncreme (Swissdent Dental Cosmetics), Apacare (Cumdente), Karex und Biorepair (Dr. Kurt Wolff), Prokudent Actischmelz (Rossmann), Apadent und Apagard (Sangi), Megasmile Instant Whitening Zahnschnee (Curaden) oder Regenerate (Unilever). Diese Produkte werden in verschiedenen Darreichungsformen (etwa Zahnpaste, Gel oder Mundspüllösung) angeboten und enthalten teilweise auch Fluorid.

In welcher Form Hydroxylapatit in diesen Produkten vorliegt, ist weitgehend unbekannt. Bei manchen Produkten wird angegeben, dass „Nano-Hydroxylapatit“ enthalten sei, bei anderen wird „Mikro-Hydroxylapatit“ oder einfach nur „Hydroxylapatit“ als Inhaltsstoff angegeben. Vom japanischen Hersteller Sangi wird zum Beispiel in Japan und anderen Ländern der Inhaltsstoff in Nanopartikelform bereitgestellt, nicht jedoch in den nach Europa exportierten Produkten [Sangi Co. Ltd, 2018]. Damit sollen wahrscheinlich Vorbehalte von Verbrauchern in Europa gegenüber Nanopartikeln berücksichtigt werden. Biorepair (Coswell Spa, Italien; in Deutschland: Dr. Kurt Wolff GmbH, Bielefeld) enthält Zink-Carbonat-Hydroxylapatit in Form von Nano- beziehungsweise Mikropartikeln, Karex (Dr. Kurt Wolff GmbH) enthält Hydroxylapatit, aber offensichtlich nicht in Form von Nanopartikeln.

Grundsätzlich sind die Inhaltsstoffe von Mundhygieneprodukten bis auf die Angaben, die nach den gesetzlichen Vorgaben auf den Verpackungen deklariert werden müssen, weitgehend unbekannt. Im Zusammenhang mit HAP-Mundhygieneprodukten ist nach Kenntnis der Autoren nur eine Studie publiziert, die deren Inhaltsstoffe (hier Biorepair Zahnpaste und Spüllösung) analysiert hat [Peetsch und Epple, 2011]. In diesen Formulierungen scheint ein Zink-substituiertes Kalzium-Phosphat-Mineral enthalten zu sein, das in Form von kugeligen bis amorphen Partikeln mit einem Durchmesser um 50 nm vorliegt. Diese Partikel bilden größere Cluster und sind nur gering kristallin. Das Verhältnis von Kalzium zu Phosphat ist 1,8 in der Zahnpaste und 1,27 in der Spüllösung. Der Kalziumgehalt liegt bei 18,6 Gewichtsprozent in der Zahnpaste und 13,0 Gewichtsprozent  in der Spüllösung. Damit liegt hier offenbar ein einfaches Kalzium-Phosphat-Mineral vor, das sich von dem hochstrukturierten Hydroxylapatitkristall des Zahnschmelzes deutlich unterscheidet.

In dem von van Loveren herausgegebenen aktuellen Buch „Toothpastes“ wird Nano-Hydroxylapatit in der Gruppe der Putzkörper zusammen mit Silikatverbindungen, Kalziumkarbonaten, Kalziumphoshaten, Perlit und anderen aufgelistet [Lippert, 2013]. Über die Interaktion von Hydroxylapatitmineral mit der Zahnhartsubstanz ist bislang jedoch wenig bekannt. Ebenso ist die Frage, ob Hydroxylapatit ein Wirkstoff ist, der Karies, Erosion oder die Plaquebildung beeinflussen kann, gegenwärtig nicht vollständig geklärt. Es ist auch unklar, ob es Unterschiede in der Wirkungsweise von Nano- und Mikro- oder anderem Hydroxylapatit gibt. Einzig in einer In-vitro-Studie von Huang et al. wurde die Fähigkeit von Nano- und Mikro-Hydroxylapatit zur Remineralisation künstlicher Läsionen verglichen [Huang et al., 2011]. Während sich Nano-Hydroxylapatit signifikant von der Negativkontrolle (Wasser) unterschied, zeigte sich bei Mikro-Hydroxylapatit kein Unterschied zur Negativkontrolle.

Im Folgenden soll diese Wirkstoffgruppe daher kritisch beleuchtet und besonders mögliche karies- und erosionspräventive Wirkungen diskutiert werden.

Bevor neue Wirkstoffe als Alternative oder gar Ersatz etablierter Verfahren zur Prävention von Karies oder Erosion in Betracht gezogen werden können, sollten sie stufenweise wissenschaftliche Prüfungen durchlaufen. Dazu stehen etablierte Verfahren zur Verfügung [siehe zum Beispiel: ten Cate, 1994; Wiegand and Attin, 2011; Zero, 1995].

Zunächst muss grundlegend untersucht werden, ob der neue Wirkstoff überhaupt wirkt. Dazu gehört einerseits eine biologisch plausible Vorstellung über den Wirkmechanismus, andererseits der Wirknachweis in einem Labormodell (In-vitro-Modell).

In-vitro-Versuche haben den Vorteil, dass sie wenig zeit- und kostenintensiv sind und unter gut kontrollierten Bedingungen durchgeführt werden können. Sie können allerdings die komplexen Bedingungen der Mundhöhle nur bedingt simulieren. Daher ist der nächste Schritt eines Wirknachweises die Testung unter Mundbedingungen unter Mitwirkung gesunder Probanden (In-situ-Modell). Dabei werden Proben von Zahnhartgeweben zumeist in herausnehmbaren Probenhaltern in der Mundhöhle getragen. Im Kariesmodell kann Plaque integriert und die zu testende Substanz intraoral angewendet werden, während extraorale Zuckerimpulse die Situation bei kariesaktiven Personen simulieren, ohne Probanden zu gefährden. Ähnliche Verfahren stehen als Erosionsmodell zur Verfügung. In-situ-Studien sind zeit- und kostenaufwendig und erfordern eine gute Mitarbeit der Probanden, erlauben aber eine realitätsnahe Darstellung der Mundbedingungen.

Unabhängig davon, ob die Untersuchungen im Labor oder mit gesunden Probanden durchgeführt werden, müssen bestimmte Anforderungen an das Studiendesign gestellt werden. Dazu gehören unter anderem eine ausreichende Fallzahl und Versuchsdauer, geeignete Kontrollgruppen, idealerweise eine hinreichende Verblindung, adäquate Anwendungsmodalitäten des zu testenden Produkts und/oder der Reinsubstanz, geeignete Zielgrößen und ein entsprechend geeignetes Messverfahren.

Von besonderer Bedeutung ist, dass zur Testung karies- und erosionspräventiver Wirkungen immer ein zyklisches De- und Remineralisationsmodell zur Anwendung kommen sollte, in dem sich Säureangriffe und Remineralisationsphasen sowie Anwendungen der zu testenden Substanz abwechseln.

Versuche, in denen nur initial demineralisierte Proben zur Anwendung kommen, können nur Aussagen zum remineralisierenden/reparierenden Potenzial eines Wirkstoffs machen, nicht jedoch über dessen karies- oder erosionshemmende Eigenschaften.

Ein weiterer elementarer Aspekt ist der Einschluss geeigneter Kontrollgruppen. Eine wirkstofffreie Formulierung (sogenannte Negativ-Kontrolle oder Placebo) lässt Aussagen über die Funktionalität des Modells zu, eine Formulierung mit einem Wirkstoff mit nachgewiesener Wirkung (sogenannte Positiv-Kontrolle oder Goldstandard) ermöglicht die Einschätzung der Effektgrößen von Wirkungen aus der neuen Wirksubstanz beziehungsweise des neuen Präparats.

Erst wenn aus solchen Versuchen hinreichende Wirknachweise – idealerweise aus mehreren unabhängigen Arbeitsgruppen – vorliegen, kann mit klinischen Studien begonnen werden. Es ist aus ethischer Sicht zumindest problematisch, Patienten – möglicherweise sogar Kinder oder Jugendliche – Risiken aus der Anwendung von Wirkstoffen mit unbekannter Wirkung auszusetzen.

Neue Wirkstoffe müssen eine Verbesserung gegenüber bereits in Anwendung befindlichen etablierten, einfach anzuwendenden, kostengünstigen und sicheren Wirkstoffen darstellen. Für die Karies- und Erosionsprävention stehen mit den verschiedenen Fluoridverbindungen solche Wirkstoffe zur Verfügung. Das bedeutet, dass ein neuer Wirkstoff die Wirkung von Fluoriden übertreffen muss. Kombinationspräparate (Fluorid + neuer Wirkstoff) müssen bessere Wirkungen zeigen als Fluorid allein.

Daher müssen klinische Studien auch dahingehend angelegt sein, die verbesserte Wirkung nachzuweisen. Vielfach werden jedoch sogenannte Non-inferiority- oder Äquivalenzstudien publiziert. Diese Studien sollen die „Nicht-Unterlegenheit“ oder „Gleichwertigkeit“ von neuen gegenüber etablierten Wirkstoffen zeigen. Diese Studientypen vergleichen Wirkeffekte innerhalb von definierten Toleranzgrenzen, die auch geringere Wirkeffekte des neuen Wirkstoffs einschließen. Das bedeutet, dass auch Wirkstoffe mit Effekten, die unter denen etablierter Wirkstoffe liegen, als gleichwertig oder nicht unterlegen verkauft werden können. Solche Studientypen werden daher von einigen Autoren grundsätzlich als unethisch abgelehnt [Garattini and Bertele, 2007]. Wenn schon keine deutlich verbesserte Wirkung zu erwarten wäre, sollte der neue Wirkstoff aber in jedem Fall erhebliche andere Vorteile, etwa deutlich weniger Nebenwirkungen, eine deutlich einfachere Anwendung oder einen deutlich geringeren Preis, haben, um derentwegen eine potenziell geringere Wirksamkeit in Kauf genommen werden kann.

Nicht zuletzt müssen Publikationen von Forschungsergebnissen bestimmte Qualitätskriterien in Bezug auf die Darstellung ihrer Methodik erfüllen. Solche Standards sind für nahezu alle Studientypen formuliert (http://www.equator-network.org/) und ermöglichen dem Leser überhaupt erst die Relevanz der publizierten Daten sowie deren Interpretation einzuordnen. Auch in sogenannten Peer-reviewed-Journalen werden diese Standards jedoch oft nicht eingehalten, so dass viele Publikationen allein aus diesem Grund mehr oder weniger wertlos sind und in systematische Übersichtsarbeiten mit hohen Qualitätsanforderungen gar nicht erst einbezogen werden.

Voraussetzung für die Entstehung von Karies ist, dass sich Mikroorganismen der Mundhöhle auf der Zahnoberfläche in Form eines Biofilms (Zahnplaque) organisieren. Bei einem Überangebot an kariogenem Substrat werden durch kariogene Mikroorganismen organische Säuren produziert, die zu einer Demineralisation der Zahnhartsubstanz führen können. Lässt die Säureproduktion nach, kann eine Remineralisation partiell zerstörter Hydroxylapatitkristalle durch Anlagerung von Kalzium- und Phosphationen, die natürlicherweise im Speichel im Überschuss enthalten sind, erfolgen. Karies entsteht nur, wenn Demineralisationsphasen gegenüber Remineralisationsphasen überwiegen.

Wenn die Plaque auf einer initialen kariösen Läsion entfernt und die Oberfläche sauber gehalten wird, ist die Kariesentstehung gestoppt. Werden jetzt Maßnahmen zur Unterstützung der Einlagerung von Mineral in sichtbare initiale kariöse Läsionen (white spot) durchgeführt, hat dies hauptsächlich das Ziel, die Oberfläche funktionell und ästhetisch wiederherzustellen.

Präparate, die bei sauberer Zahnoberfläche die Remineralisation unterstützen, müssen nicht zwangsläufig eine kariespräventive Wirkung haben.

Für In-vitro-Studien zu kariespräventiven Effekten neuer Substanzen bieten sich deshalb Modelle an, in denen zyklische De- und Remineralisationen bei einem Überwiegen der Demineralisationen durchgeführt werden.

Die weit überwiegende Anzahl der In-vitro-Studien zu Hydroxylapatit wurde aber mit Modellen durchgeführt, bei denen ausschließlich remineralisiert wurde.

Deshalb werden diese Studien hier nicht berücksichtigt. Bislang ist nach Kenntnis der Autoren nur eine In-vitro-Studie zur Wirksamkeit von Nano-Hydroxylapatit enthaltenden Zahnpasten mit einem zyklischen Design publiziert [Esteves-Oliveira et al., 2017]. Hier wurden Schmelzproben über einen Zeitraum von 14 Tagen zyklischen De- und Remineralisationen bei einem Überwiegen der Demineralisationen ausgesetzt. Alle untersuchten fluoridhaltigen Zahnpasten bewirkten eine Verminderung der Demineralisation, die untersuchte Nano-Hydroxylapatit-Zahnpaste (Biorepair) hatte dagegen keinen Effekt.

Im Folgenden soll nun auf die klinischen Studien zu HAP eingegangen werden, die in einer aktuellen Übersichtsarbeit von Meyer et al. zusammengefasst sind [Meyer et al., 2018]. Im Rahmen dieser Arbeit wurde in den Datenbanken PubMed und SciFinder nach In-vivo-, In-situ- und klinischen Studien zu Kalziumphosphat, Karies und Remineralisation gesucht, dabei wurden 35 Studien identifiziert, von denen die Mehrzahl Trikalziumphosphat, amorphes Kalziumphosphat, Kalziumphosphosilikat und Kalziumglycerophosphat betrachten, in insgesamt acht Studien wurde Hydroxylapatit untersucht.

Darunter findet sich eine klinische Studie zum kariespräventiven Effekt einer HAP-haltigen Zahnpaste. Bei drei Studien liegt der Fokus auf der Remineralisation von Zahnschmelz beziehungsweise initial kariöser Läsionen, weitere drei Studien untersuchen den Effekt von HAP auf den Biofilm, eine letzte Studie untersucht allumfassend den Effekt auf Plaque, Gingivitis und Remineralisation.

Die einzige klinische Studie zur Kariesprävention von Hydroxylapatit stammt von Kani et al. und wurde 1988 in der japanischen Zeitschrift Journal of Dental Health publiziert. In den Ergebnissen finden sich verschiedene Auswertungen der DMFT-Werte, jeweils für Jungen und Mädchen getrennt. Die höchste Karieshemmung (56 Prozent) zeigte sich beim Vergleich der Gesamt-DMFT-Werte in der Gruppe der Mädchen. Bei der Betrachtung der neu gebildeten Karies während der 3-jährigen Beobachtungszeit fand sich bei den Jungen überhaupt keine Kariesreduktion, bei den Mädchen eine Kariesreduktion von über 50 Prozent. Geschlechtsbezogene Effekte von Hydroxylapatit sind jedoch wenig plausibel, so dass dieses Ergebnis eher auf erhebliche methodische Probleme der Studie zurückzuführen sein dürfte. Unter anderem erfolgte weder eine Randomisierung noch eine Verblindung, und es ist unklar, wie und von wem die klinischen Untersuchungen durchgeführt wurden. Die Testzahnpaste wurde in einer Schule, die Kontrollzahnpaste in einer anderen Schule angewendet und es fehlen Angaben über die Zusammensetzung der getesteten Produkte sowie über die häuslich verwendeten Mundpflegemittel. Weiterhin bestehen Unterschiede in der durchschnittlichen Anzahl der während der Studie neu durchgebrochenen Zähne, bei Mädchen und Jungen in der Testgruppe waren es 8,7 beziehungsweise 9,8, in der Kontrollgruppe 9,9 beziehungsweise 11,2 Zähne, so dass eine unterschiedliche Studiendauer vermutet werden kann. Schließlich ist die statistische Auswertung begrenzt, es fehlen beispielsweise die Angaben von Streumaßen.

Eine Studie von Makeeva et al. wurde in einer russischen Zeitschrift (russisch mit englischem Abstract) publiziert [Makeeva et al., 2016]. Untersucht wurde der Effekt einer japanischen Nano-HAP-Zahnpaste auf die Säureresistenz des Schmelzes und die Geschwindigkeit der Remineralisation. Hierzu wurde der Zahnschmelz von Probanden mit Salzsäure angeätzt und anschließend mit Methylenblau gefärbt. Der Grad und die Dauer der Färbung sollten Aufschluss über Remineralisationsvorgänge geben. Allerdings wird dieses Messverfahren im Rahmen von Karies- oder Remineralisationsstudien nicht eingesetzt, und es ist unklar, was diese Färbemethode im Zusammenhang mit der vorliegenden Fragestellung aussagen soll.

Hegazy und Salama untersuchten in einer klinischen Studie bei 7- bis 12-jährigen Kindern die plaquehemmenden und remineralisierenden Effekte einer Hydroxylapatit- (Biorepair) im Vergleich zu einer Natriumfluorid-Mundspüllösung (Listerine) und zu einer CHX-Mundspüllösung [Hegazy und Salama, 2016]. Die Remineralisation von okklusalen initialen kariösen Läsionen an ersten Molaren nach sechswöchiger Anwendung der Mundspüllösungen wurde mit Laserfluoreszenzmessungen untersucht. Die mittleren Laserfluoreszenzwerte reduzierten sich über den Untersuchungszeitraum sowohl in der HAP- als auch in der NaF-Gruppe, nicht jedoch nach Anwendung von CHX. Eine differenzierte Analyse in Bezug auf die Dynamik der beobachteten Effekte (Verbesserung, Stagnation oder Progression), Verhaltensfaktoren (häusliche Mundhygiene, Ernährung), Riskofaktoren oder Alter hätte eine bessere Einordnung der Ergebnisse ermöglicht.

Die Studie von Lelli et al. war Teil einer achtwöchigen klinischen Studie zum desensibilisierenden Effekt einer HAP-Zahnpaste (Biorepair) [Lelli et al., 2014]. Eingeschlossen wurden insgesamt zwölf Patienten (18 bis 75 Jahre), bei denen die Extraktion eines gesunden Zahns aus kieferorthopädischen oder prothetischen Gründen geplant war. Die Probanden erhielten die Testzahnpaste (Biorepair) oder die Vergleichszahnpaste (Sensodyne Proschmelz) zur häuslichen Anwendung. Nach Extraktion wurden die Zähne rasterelektronenmikroskopisch und mit dem Röntgendiffraktometer untersucht. Präsentiert werden rasterelektronische Bilder und Messergebnisse von einzelnen Zahnarealen, die Präzipitate nach HAP-Anwendung zeigen sollen, nicht jedoch nach Anwendung der Kontrollzahnpaste. Allerdings fehlen Angaben zum Ausgangszustand der Zähne (etwa ob eine Zahnreinigung durchgeführt wurde) und zum Auswahlverfahren dieser Areale, so dass die präsentierten Bilder nicht zu interpretieren sind.

Najibfard et al. haben in einem In-situ-Modell die Remineralisation künstlicher initialer Schmelzläsionen durch 5 Prozent und 10 Prozent Nano-HAP enthaltende Zahnpaste (Apagard, Sangi Co., Japan) im Vergleich zu einer Natriumfluorid(NaF)-Zahnpaste untersucht [Najibfard et al., 2011]. Nach 28 Tagen zeigte sich zwischen den Gruppen kein Unterschied hinsichtlich des Mineralgewinns. Grundsätzlich werden in diesem Modell die natürlichen Mundbedingungen simuliert, jedoch fehlen Angaben, ob beziehungsweise wie oft durch entsprechende Zufuhr kariogenen Substrats kariogene Bedingungen erzeugt wurden. Weiterhin hatten die Teilnehmer bei einem mittleren Alter von 37,8 Jahren einen mittleren DMFT-Wert von nur 1,12. Dies weist auf eine sehr geringe Kariesaktivität der Probanden hin. Da eine Negativkontrolle fehlt, lässt sich nicht beurteilen, ob die Proben überhaupt demineralisierenden Bedingungen ausgesetzt waren. Daher erlaubt die Studie keine Aussage über karieshemmende Effekte.

Kürzlich wurde eine Studie zur Effektivität einer Hydroxylapatitzahnpaste zur Prävention von white spots in der Kieferorthopädie vorgestellt [Schlagenhauf et al.: Microcrystalline hydroxyapatite is not inferior to fluorides in clinical caries prevention: a randomized, double-blind, non-inferiority trial]. Die Arbeit wurde bei BioRxiv am 27. April 2018 hochgeladen, jedoch bislang nicht in einer wissenschaftlichen Zeitschrift publiziert. Die Studie ist bei ClinicalTrials.gov (identifier NCT02705456) registriert und wurde an Probanden mit hohem Kariesrisiko und kieferorthopädischer Behandlung mit festsitzenden Apparaturen durchgeführt.

Der primäre Endpunkt der Studie war zunächst der prozentuale Anteil von Patienten mit mindestens einer neu entstandenen Kariesläsion ICDAS-Code größer/gleich 2 (opake oder bräunliche Farbveränderung auf der feuchten Zahnoberfläche sichtbar) während der Beobachtungszeit von 168 Tagen. Aufgrund der niedrigen Inzidenz von Code-2-Läsionen wurde der primäre Endpunkt später in neu entstehende Kariesläsionen ICDAS-Code größer/gleich 1 umdefiniert. Die untersuchten Bereiche waren die Vestibulärflächen der Zähne 15 bis 25 mit Untersuchungszeitpunkten an Tag 28, 64 und 168 nach Eingliederung der festsitzenden Apparatur. Die Studie war als Non-inferiority-Studie mit einer Toleranz von 20 Prozent angelegt. Es wurden 281 Patienten im Alter von 11 bis 25 Jahren eingeschlossen. Die Intervention bestand in monatlichen Recalls mit professioneller Zahnreinigung und Applikation von 1-prozentigem Chlorhexidin-Gel sowie der häuslichen Anwendung der Studienprodukte, die zweimal täglich mit einer elektrischen Zahnbürste appliziert wurden. Die HAP-Testzahnpaste war Karex, die Kontrollzahnpaste war ein Aminfluorid/Zinnfluoridprodukt (Meridol).

Etwa 58 Prozent der Patienten hatten zum Studienende ICDAS-Code größer/gleich 1 und 28 Prozent ICDAS-Code größer/gleich 2 Läsionen entwickelt, es zeigte sich für beide Parameter kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Auf Zahnebene (n = 1.085) analysiert zeigten sich am Studienende bei etwa 15 Prozent der Zähne ICDAS-Code-1- und bei 5 Prozent der Zähne ICDAS-Code-2-Läsionen, es bestand ebenfalls kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. Die Autoren kommen daher zu dem Schluss, dass die HAP-Zahnpaste der Fluoridzahnpaste nicht unterlegen ist.

Bei Durchsicht der Literatur zeigt sich, dass es gegenwärtig sehr unterschiedliche Methodiken zur Erhebung von white spots gibt, daher schwanken die Daten zur Inzidenz (23 bis 75 Prozent) und Prävalenz (46 bis 97 Prozent) dieser Läsionen erheblich (größer/gleich 12 Monate nach Therapiebeginn; [Sundararaj et al., 2015]). Deshalb ist es schwierig, die in der Studie berichteten Daten einzuordnen.

Bei der Interpretation der Ergebnisse muss in Betracht gezogen werden, dass die monatlichen Recalls einschließlich der entsprechend häufigen CHX-Applikationen möglicherweise bereits einen präventiven Effekt hatten und Zahnpasteneffekte gar nicht mehr dargestellt wurden.

Weiterhin ist insgesamt sehr wenig über geeignete Präventionsstrategien bei dieser offenbar sehr aggressiven Kariesform bekannt [Benson et al., 2013]. Bestenfalls lassen sich Effekte von zusätzlichen Maßnahmen, seien es beispielsweise Fluoridlacke, hochdosierte Fluoridzahnpasten [Sonesson et al., 2014] oder Gele sowie Chlorhexidin [Okada et al., 2016] gegenüber Fluoridzahnpasten allein einschätzen. Auch aus diesem Grund ist es schwierig zu beurteilen, ob den (Fluorid-)Zahnpasten im Rahmen der Prävention von white spots überhaupt eine Wirksamkeit zugeschrieben werden kann. Lässt man die Effekte von Chlorhexidin unberücksichtigt, wäre daher vor dem Hintergrund der nachvollziehbar fehlenden Placebogruppe weiterhin zu hinterfragen, ob die Kontrollfluoridzahnpaste, mithin auch das HAP-Testprodukt, überhaupt einen Effekt hatten.

Nicht zuletzt enthält die untersuchte HAP-Zahnpaste Usnea barbarata Extract. Usninsäure wurde bereits 1844 isoliert und ist vielfach in Kosmetika als aktiver Wirkstoff, aber auch als Konservierungsmittel eingesetzt worden [Ingolfsdottir, 2002]. Sie scheint einen erheblichen antimikrobiellen Effekt zu haben und wird beispielsweise als vielversprechender Wirkstoff gegen multiresistente Keime diskutiert [beispielweise Gupta et al., 2012; Francolini et al., 2018]. Es müsste daher auch überlegt werden, ob mögliche Effekte der Karex-Zahnpaste möglicherweise nicht auf HAP, sondern auf potenzielle Wirkungen von Usnea barbarate Extrakt auf das kariogene Potenzial des Biofilms zurückzuführen sein könnten.

Fasst man diese Aspekte zusammen, erscheint das Studiendesign wenig geeignet, die Effekte der Hydroxylapatitzahnpaste zu untersuchen. Weiterhin sollte bedacht werden, dass sich Ergebnisse aus Spezialfragestellungen, wie sie white spots in der kieferorthopädischen Behandlung darstellen, sicher nicht auf Fragestellungen in Bezug auf die allgemeine Kariesprävention übertragen lassen.

Da Karies eine biofilmassoziierte Erkrankung ist, erscheint es auf den ersten Blick logisch, durch ein chemisches Biofilm-Management mittels adhäsionshemmender beziehungsweise bakterien-wachstumshemmender Inhaltsstoffe von Zahnpasten beziehungsweise Mundspüllösungen eine Karieshemmung anzustreben. Auch die Beeinflussung des Metabolismus oraler Keime scheint ein möglicher Ansatzpunkt zu sein. Dabei gilt es aber mehrere Gesichtspunkte zu beachten:

• Eine in vitro beobachtete Beeinflussung einzelner Bakterien oder eines Biofilms aus speziellen Bakterien bedeutet nicht zwangsläufig, dass man einen etablierten komplexen Multispezies-Biofilm, wie er insbesondere im Approximalraum vorliegt, beeinflussen kann. Zudem lässt sich aus den Ergebnissen einer mikrobiologischen Laborstudie nicht schlussfolgern, dass bei Anwendung der entsprechenden Präparate eine klinische Karieshemmung resultiert.

• Für eine ausreichende Wirksamkeit von Präparaten zur chemischen Biofilmbeeinflussung spielt die Substantivität der jeweiligen chemischen Verbindungen eine entscheidende Rolle.

• Bei der Beurteilung der klinischen Wirksamkeit müssen sowohl der Einfluss der Einzelkomponenten als auch der Gesamtzusammensetzung der jeweiligen Mundhygienepräparate berücksichtigt werden. Häufig beinhalten Mundspüllösungen und Zahnpasten Konservierungsmittel, Zuckeraustauschstoffe, Detergenzien, die eine antibakterielle Wirksamkeit entfalten können. Das spielt auch für die Auswahl der entsprechenden Kontrollgruppe eine entscheidende Rolle. Zudem muss bei In-vitro- beziehungsweise Ex-vivo-(In-situ-)Studien die verdünnende Wirkung des Speichels berücksichtigt werden.

• Um die kariesprophylaktische Wirksamkeit von chemischen Verbindungen in Zahnpasten und Mundspüllösungen zu beurteilen, muss letztlich in klinischen Studien die Kariesinzidenz bei Patienten mit unterschiedlichen Kariesrisikoprofilen unter kontrollierten Bedingungen über einen längeren Zeitraum überprüft werden.

Unter Berücksichtigung der oben genannten Parameter werden im Folgenden die bei Meyer et al. [Meyer et al., 2018] genannten und weitere, häufig zitierte Studien zur antibakteriellen beziehungsweise antiadhäsiven Wirksamkeit von Hydroxylapatit beziehungsweise  Hydroxylapatit-haltigen Präparaten diskutiert.

In einer unkontrollierten In-vitro-Studie untersuchten Palmieri et al. die Antibiofilm-Aktivität von Zinkkarbonat-Hydroxylapatit- Nanokristallen [Palmieri et al., 2013]. Sie verwendeten dazu Streptokokkus-mutans- und Streptokokkus-mitis-Stämme. Obwohl diese Untersuchung die physiologischen Parameter der Mundhöhle in keiner Weise berücksichtigt, kommen die Autoren zum Schluss, dass diese „aktive Komponente von BioRepair“ ein karieshemmendes Potenzial besitzt.

In einer In-situ-Studie untersuchten Hannig et al. die antibakterielle und antiadhärente Wirkung der Zahnspüllösung BioRepair, die neben Zinkkarbonat-Hydroxylapatit-Nanopartikeln auch Natriumlaurylsulfat, Xylitol, Natriumlaurylsulfat und Zink-PCA (Pyrrolidon-Carboxylsäure) enthält [Hannig et al., 2013]. An dieser Studie wirkten sechs Versuchsteilnehmer mit, die spezielle intraorale Apparaturen trugen, in die Schmelzproben von Rinderzähnen eingelassen worden waren. Die Probanden spülten für eine Minute (8 ml) mit unterschiedlichen Mundspüllösungen und behielten die Schmelzproben anschließend entweder für sechs oder zwölf Stunden in situ. Als Negativkontrolle dienten Schmelzproben, die keiner Spüllösung ausgesetzt wurden. Neben BioRepair, wurde auch BioRepair-Lösung ohne HAP-Mikrocluster beziehungsweise Kochsalzlösung mit MicroRepair (Hydroxylapatit-Nanopartikel) verwendet. Als Positivkontrolle diente eine 0,2-prozentige CHX-Lösung.

Die Studie konnte zeigen, dass es bei Anwendung dieser Mundspüllösungen mit Ausnahme der reinen Nanopartikel-enthaltenden Lösung zu einer signifikanten Reduktion der Bakterienkolonisation nach sechs Stunden kam. Auch nach zwölf Stunden ließ sich eine geringere Bakterienadhäsion gegenüber der Kontrollgruppe feststellen, die jedoch nicht statistisch signifikant war. Nur für CHX ließ sich dann noch eine antiadhäsive Wirkung feststellen. Alle Spüllösungen verringerten die Anzahl vitaler Bakterien nach zwölf Stunden.

Die Autoren gehen in der Diskussion darauf ein, dass unterschiedliche Komponenten der Mundspüllösung die antiadhärenten und antibakteriellen Effekte bewirken können. So kann zum einen Zink, aber auch Natriumlaurylsulfat oder Xylit für diese Wirkung verantwortlich sein. Sie schreiben zudem, dass die antibakteriellen Charakteristika der Spüllösung offensichtlich eher den anderen Komponenten der flüssigen Phase und weniger den Hydroxylapatit-Mikroclustern zugeschrieben werden können. Die Studie kann also allenfalls belegen, dass Hydroxylapatit-Mikrocluster eine gewisse antiadhärente Wirkung haben können, auf keinen Fall lässt sich jedoch die antibakterielle Wirkung der Spüllösungen darauf zurückführen.

In einer weiteren In-situ-Studie, an der neun Probanden teilnahmen, gingen Kentsche et al. der Fragestellung nach, welchen Einfluss reine Hydroxylapatit-Cluster auf die initiale Bioadhäsion und die bakterielle Kolonisation auf der Zahnoberfläche haben [Kentsche et al., 2017]. Als Testlösung diente destilliertes Wasser mit Hydroxylapatit (5 Gramm auf 100 ml), 0,2-prozentige CHX-Lösung wurde als Positivkontrolle und als Negativkontrolle keine Spüllösung verwendet. Die Probanden spülten mit der jeweiligen Spüllösung (10 ml) für 1 Minute. Die Autoren konnten erneut zeigen, dass sowohl die experimentelle Spüllösung als auch die CHX-Lösung eine antiadhäsive Wirkung aufwiesen. Allerdings konnte keine Verringerung der Viabilität von Strep. mutans durch Hydroxylapatit-Cluster nachgewiesen werden. Im Rasterelektronenmikroskop konnten 30 Minuten nach der Verwendung der Spüllösung Hydroxylapatitpartikel auf den Schmelzoberflächen gefunden werden. Allerdings waren nach zwei Stunden nur noch isolierte Reste dieser HAP-Aggregate sichtbar. Nach Ansicht der Autoren sind die Hydroxylapatit-Cluster nicht dauerhaft auf der Schmelzoberfläche etabliert, sondern werden relativ schnell wieder desorbiert.

Dass Hydroxylapatit-Microcluster tatsächlich keinen plaquehemmenden Effekt aufweisen, zeigte sich in zwei klinischen Studien. In der ersten klinischen Studie [Harks et al., 2016], in der es um die Beeinflussung der Plaque bei Parodontalpatienten ging, konnte eine Zahnpasta mit mikrokristallinem Hydroxylapatit die 24-Stunden-Plaque-Bildungsrate (PFR) im Vergleich zu den Baseline-Werten nicht positiv beeinflussen. Es kam in der Untersuchung zwar zu einer Verbesserung der gingivalen und parodontalen Parameter, die Autoren erklären allerdings in ihrer Diskussion, dass dies in erster Linie auf eine professionelle Zahnreinigung während der Untersuchung zurückzuführen ist.

In bereits oben diskutierten Untersuchung [Schlagenhauf et al., 2018 bei BioRxiv], die sich mit dem Einfluss der täglichen Verwendung von Zahnpasta mit mikrokristallinem Hydroxylapatit auf die white spots während kieferorthopädischer Therapie beschäftigte, konnte gezeigt werden, dass sich durch die Anwendung von HAP-Zahnpaste (Karex) die Werte für Plaque- und Gingival-Index nicht verbesserten. Sowohl der PI- als auch der GI-Wert nahmen über einen Zeitraum von 24 Wochen bei den Patienten signifikant zu. Damit wird auch klar, dass sich die Ergebnisse der weiter oben genannten In-situ-Studien nicht auf die klinische Realität übertragen lassen.

Letztlich verbleibt noch eine sechswöchige klinische Studie bei 7- bis 12-jährigen Kindern, in der Hegazy und Salama die plaquehemmenden und remineralisierenden Effekte einer HAP-Mundspüllösung (Biorepair) untersuchten [Hegazy und Salama, 2016]. Sie verwendeten neben der HAP-Mundspüllösung zusätzlich noch eine Fluorid- und eine Chlorhexidin-Diglukonat-Spüllösung. Der Plaque-Score war in allen drei Gruppen nach sechs Wochen signifikant geringer als zu Beginn der Untersuchung. Ein Vergleich der Gruppen zeigte aber, dass der Plaque-Score nach sechs Wochen in Gruppe 3 (CHX-Mundspüllösung) signifikant niedriger war als in den beiden anderen Gruppen (NaF-Mundspüllösung und HAP-Mundspüllösung), die sich nicht unterschieden. Da in der Studie die Negativkontrolle fehlt, kann nicht beurteilt werden, ob in den HAP- und NaF-Gruppen überhaupt Effekte aufgetreten sind.

Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass eine antibakterielle Wirkung mit dem Ziel einer Kariesreduktion durch Hydroxylapatit bisher nicht nachgewiesen wurde. Es kann außerdem nicht ausgeschlossen werden, dass andere Bestandteile von HAP-Mundhygieneprodukten wie zum Beispiel Xylit, Natriumbenzonat, ZnPCA oder Natriumlaurylsulfat eine bakterienhemmende Wirkung aufweisen.

Erosionen sind im Bereich der Glatt- und Okklusalflächen lokalisiert und entstehen durch direkte Säureeinwirkungen auf die Zahnhartsubstanz. Die Säureexpositionen sind nicht-bakteriellen Ursprungs und können endogen oder exogen sein. In Bezug auf die Säureart und -stärke, den pH-Wert und die Einwirkzeit können diese Säureeinwirkungen sehr heterogen sein. Sie sind aufgrund der Puffer- und Spülfunktion des Speichels in der Regel kürzer als die nach stoffwechselaktiver Plaque, jedoch ist der pH-Wert oftmals deutlich niedriger. Insgesamt sind erosive Säureexpositionen durch relativ kurzzeitige, jedoch kräftige pH-Wert-Abfälle gekennzeichnet.

Diese Art der Säureeinwirkung führt zu Zahnhartsubstanzverlusten, die sich strukturell ganz grundsätzlich von Karies unterscheiden. Im Gegensatz zur initialen Kariesläsion, die durch die nahezu intakte Oberflächenschicht und dem darunterliegenden Läsionskörper charakterisiert ist, entstehen erosive Läsionen durch einen schichtweisen Abtrag von Zahnhartsubstanz. Histologisch findet sich lediglich eine teilweise entmineralisierte Oberfläche, die bei Schmelzerosionen einem Ätzmuster ähnelt und bei Dentin durch offene Tubuli und teilweise freigelegte Kollagenfasern gekennzeichnet ist. Erosionen weisen also keine nennenswerten remineralisierbaren Strukturen auf.

Wirkstoffe zur Prävention von Erosionen zielen daher nicht auf die Remineralisation ab, sondern müssen die Zahnoberfläche resistenter gegenüber Säureangriffen machen. Weiterhin müssen solche Wirkstoffe auch unter mechanischen Einwirkungen, etwa beim Zähneputzen, effektiv sein.

In Bezug auf Fluoride konnte gezeigt werden, dass das Fluoridion in Verbindungen mit polyvalenten Metallkationen (Ti4+ oder Sn2+) diese Anforderungen erfüllt und eine deutlich bessere antierosive Wirkung hat als Natrium- oder Aminfluorid. Die gute Wirksamkeit von zinn- und fluoridhaltigen Formulierungen ist in der Anreicherung von Zinnsalzen auf und in der Zahnhartsubstanz begründet. Diese Reaktionen finden sowohl unter Laborbedingungen als auch in der Mundhöhle statt. Zur Prävention der Progression von Erosionen sollten daher zinn- und fluoridhaltige Präparate empfohlen werden [Carvalho et al., 2015].

Hydroxylapatit soll nun erodierte Zahnhartsubstanzen reparieren und vor weiterer erosiver Demineralisation schützen. Dazu muss der Wirkstoff zunächst einmal auf der Zahnoberfläche präzipitieren. Unter Laborbedingungen ist es grundsätzlich sehr einfach, aus übersättigten Kalzium/Phosphatlösungen mineralische Präzipitate zu erzielen. Daher ist es gut vorstellbar, dass die Einwirkung von Hydroxylapatit-Slurries oder Spüllösungen auf erodierten Zahnoberflächen zur Präzipitation von Mineral führt. Unter Mundbedingungen verhindern bestimmte Speichelproteine (besonders Statherin und seine Untereinheiten), dass solche Mineralniederschläge auf sauberen Zahnoberflächen entstehen können [Tamaki et al., 2002; Xiao et al., 2015]. Ob nun Hydroxylapatit-Partikel unter Mundbedingungen überhaupt auf Zahnoberflächen adsorbieren können und dort eine zumindest unter neutralen Bedingungen dauerhafte Beschichtung darstellen können, wurde bislang nicht überzeugend gezeigt. Nach einem Säureangriff lassen sich jedoch offenbar keine Hydroxylapatit-Präzipitate nachweisen [Kensche et al., 2016].

Ähnlich wie das Schmelzmineral sind Kalzium-/Phosphatpräzipitate jedoch relativ leicht säurelöslich, so dass man davon ausgehen kann, dass solche Mineralniederschläge, wenn überhaupt, nur bedingt protektiv wirken können. Es ist daher fraglich, ob diese Strategie im Zusammenhang mit der Erosionsprävention plausibel ist. Die Experimente, die die Effekte von HAP in einem zyklischen Erosionsmodell untersucht haben, konnten dementsprechend keine oder nur geringe Effekte von HAP-Formulierungen zeigen [Aykut-Yetkiner et al., 2014; Ganss et al., 2011; Ganss et al., 2016].

Zusammengefasst kann gesagt werden, dass Hydroxylapatit als alleiniger Wirkstoff bislang nicht zur Erosionsprävention und -therapie empfohlen werden kann.

Die Untersuchung unterschiedlicher Hydroxylapatit-haltiger Präparate ist durchaus von wissenschaftlichem Interesse. Insgesamt ist deren karies- oder erosionspräventive Wirkung jedoch bislang nicht belegt. Dazu bedürfte es zunächst weiterer Studien in adäquaten In-vitro-/In-situ-Modellen sowie klinischer Untersuchungen in einem größeren Bevölkerungsspektrum. Im Unterschied dazu ist die kariespräventive Wirksamkeit von Fluoriden mit hoher Evidenz belegt. Bei Berücksichtigung der üblichen Anwendungsempfehlungen, wie sie etwa in der Leitlinie „Fluoridierungsmaßnahmen zur Kariesprophylaxe“ oder in der Leitlinie „Kariesprophylaxe bei bleibenden Zähnen“ beschrieben sind, besteht keinerlei toxikologisches Risiko. An dieser Stelle sei auch noch einmal darauf hingewiesen, dass Leitlinien zwar nicht rechtlich bindend sind, dass ihnen de facto jedoch eine gewisse Verbindlichkeit zukommt [Nölling, 2014].

Prof. Dr. Carolina GanßPoliklinik für Zahnerhaltungskunde und Präventive ZahnheilkundeMedizinisches Zentrum für Zahn-, Mund- und KieferheilkundeJustus-Liebig-Universität GießenSchlangenzahl 14, 35392 Gießen 

Prof. Dr. Elmar HellwigKlinik für Zahnerhaltungskunde und ParodontologieDepartment für Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde der Albert-Ludwigs-Universität FreiburgHugstetter Str. 55, 79106 Freiburg

Prof. Dr. Joachim KlimekFähnrichsweg 18, 35039 Marburg

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