Li-Fraumeni-Syndrom: Hohe Krebsanfälligkeit durch fehlendes Wächter-Protein

Im Juni 2021 stellte sich der Mann in der Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der Universitätsmedizin Mainz nach Überweisung einer niedergelassenen Chirurgin mit der Bitte um Resektion eines 3 cm x 4 cm großen malignen Befunds am Hinterhaupt vor. Dort war bei klinischem Verdacht auf das Vorliegen eines Atheroms bereits eine Probebiopsie durchgeführt worden, die ein Plattenepithelkarzinom ergeben hatte. Bei Inspektion der Mundhöhle ergab sich der hochgradige Verdacht eines weiteren Malignoms im Bereich der linken Wangenschleimhaut.

Beim Erstkontakt präsentierte sich der Patient in gutem Allgemein- und Ernährungszustand. Anamnestisch bestanden keine bekannten Vorerkrankungen oder Auffälligkeiten in der Familienanamnese. Die klinische Untersuchung der Mundhöhle zeigte einen circa 4 cm x 3 cm großen, exophytisch wachsenden Befund im Bereich des linken Planum buccale (Abbildung 1). Eine Probeentnahme in Lokalanästhesie bestätigte die Verdachtsdiagnose eines p-16 negativen Plattenepithelkarzinoms.

Nach Komplettierung des Stagings mit Computertomografie der Kopf-Hals-Region (Abbildungen 2 und 3) sowie von Thorax und Abdomen wurde im Rahmen der interdisziplinären Tumorkonferenz die Empfehlung zur chirurgischen Therapie mit Resektion, bilateralem Halslymphknoteneingriff und mikrovaskulärer Rekonstruktion mittels fasziokutanem Transplantat vom rechten Oberschenkel ausgesprochen. Der Eingriff erfolgte anderthalb Wochen nach der Erstvorstellung. Im selben Eingriff wurde das Plattenepithelkarzinom am Hinterhaupt reseziert und der Defekt lokal mittels Rotationsplastik gedeckt. Der weitere postoperative Verlauf gestaltete sich komplikationslos. In der abschließenden histopathologischen Untersuchung bestätigte sich ein zweifach positiver Lymphknotenbefall in Level IIa linksseitig. Insgesamt ergab sich die Tumorformel pT2 pN2b (02/46), L0, V0, Pn0, G2, R0.

Bei der posttherapeutischen Wiedervorstellung im interdisziplinären Tumorboard wurde sich in Zusammenschau der Befunde für eine adjuvant kurative Radiatio der Primärtumorregion, der Level der Metastasen sowie einer elektiven Bestrahlung der cervikalen Low-risk-Abflussgebiete ausgesprochen. Die Bestrahlung erfolgte von Ende Juli bis Anfang September 2019 mit einer Gesamtdosis von 64 Gy. Aufgrund der unauffälligen Anamnese und der multiplen Malignome unterschiedlicher Lokalisationen wurde der Patient an die humangenetische Abteilung der Universitätsmedizin Mainz angebunden. Die genetische Analyse offenbarte das Vorhandensein eines Li-Fraumeni-Syndroms, allerdings erst mehrere Monate nach Abschluss der Strahlentherapie.

Die posttherapeutische Nachsorge wurde weiterhin über unsere Poliklinik durchgeführt. Die monatlichen Nachsorgetermine wurden durch den Patienten eingehalten. Hier ergaben sich zunächst keine Anhalte auf ein Lokalrezidiv oder eine Metastasierung im Bereich der Kopf-Hals-Region. Im Rahmen der halbjährlichen radiologischen Kontrolle im März 2022 zeigte sich eine eingeschmolzene Struktur im Bereich der linken Parotisloge mit Infiltration des Musculus Masseter sowie der Gefäßloge (Abbildung 4). Bildmorphologisch bestand somit der Verdacht einer ausgedehnten Metastasierung mit fraglicher Resektabilität des kompletten Befunds.

Nach erneuter Vorstellung in der interdisziplinären Tumorkonferenz wurde sich aufgrund der speziellen Anamnese des Patienten gegen eine weitere Strahlentherapie und für eine erneute chirurgische Therapie im Sinne einer Salvage-Operation zur Verbesserung der Lebensqualität ausgesprochen. Zusätzlich wurde der Patient an die hämatoonkologische Abteilung zur Evaluierung einer möglichen Target-Therapie angebunden. Die Operation zur Resektion der zervikalen Metastase erfolgte im April 2022. Hierbei erfolgte eine R0-Resektion des Befunds im Sinne einer radikalen Parotidektomie mit weiteren Resektionen im Bereich des linken Musculus masseter sowie der Gefäßloge. Aufgrund der Adhärenz des Befunds zum Nervus facialis war eine Durchtrennung mit anschließender Rekonstruktion des Nervens nötig (Abbildung 5). Nach dem weiteren unauffälligen postoperativen Verlauf konnte der Patient in die ambulante Nachsorge entlassen und für die weitere Therapie und Nachsorge an die Ambulanz des Universitären Centrums für Tumorerkrankungen angebunden werden. Die anfänglich bestehende Schwäche des Stirn- und des Augenastes des N. facialis war im weiteren Verlauf unter Beübung regredient.

Das Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) wird als eine seltene genetische Erkrankung mit einer Prädisposition zur Entwicklung verschiedener Krebsarten der betroffenen Individuen definiert [Sejben et al., 2019]. Frederik Li und Joseph Fraumeni Jr. beschrieben die Erkrankung 1969 als erste in vier Familien mit einem spezifischen Tumorspektrum. Die Prävalenz der Erkrankung wird mit 1:5.000 angegeben, wobei sich die Prävalenzen interregional deutlich unterscheiden können. Die Vererbung des LFS erfolgt autosomal-dominant.

Es gilt als eines der aggressivsten Krebsprädispositionssyndrome, die derzeit bekannt sind. Grundlage bilden hierbei heterozygote Keimbahnalterationen, die das p53-Gen betreffen, das wiederum das p53-Protein kodiert [Malkin et al., 1990]. Das p53-Protein fungiert normalerweise als eine Art Wächter des humanen Genoms und sorgt bei DNA-Schäden oder zellulärem Stress für die Initiierung verschiedener Prozesse wie Apoptose, DNA-Reparatur oder der Regulierung des zellulären Metabolismus, um der Entstehung von Tumoren entgegenzuwirken. Patienten mit einem LFS besitzen aufgrund der beschriebenen Keimbahnalterationen nur eine eingeschränkte Menge an funktionsfähigem p53-Protein. Dies mündet in einer erheblich erhöhten Wahrscheinlichkeit der Entwicklung verschiedener Krebsformen mit einem deutlich früheren Einsetzen [Frebourg et al., 2020].

Zu den häufigsten Krebsformen bei LFS zählen weichgewebliche Sarkome, Osteosarkome, adrenokortikale Karzinome, Karzinome des zentralen Nervensystems sowie früh einsetzender weiblicher Brustkrebs. Aufgrund der Häufigkeit in Zusammenhang mit dem LFS werden diese Krebsformen auch als „core cancers“ bezeichnet. Darüber hinaus können aber auch weitere Krebsarten wie hämatologische oder epitheliale Tumorerkrankungen imponieren. Vor allem bei Kindern und jungen Frauen mit den oben beschriebenen Krebsformen findet sich eine Keimbahnalteration auf dem p53-Gen vergleichsweise häufig, oftmals auch ohne eine positive Familienanamnese für Krebserkrankungen. Bei pädiatrischen Patienten mit einer Krebserkrankung findet sich das LFS in etwa 1,6 Prozent, bei adulten Patienten mit einer Krebserkrankung in etwa 0,2 Prozent der Patienten [Grobner et al., 2018]. Das Lebenszeitrisiko zur Entwicklung einer Krebserkrankung liegt bei männlichen Patienten mit einem LFS bei 75 Prozent, bei weiblichen Patienten bei nahezu 100 Prozent.

Im Laufe der Jahre und mit steigendem Verständnis der genetischen Grundlagen wurden die sogenannten Chompret-Kriterien zur Diagnose eines LFS mehrfach angepasst und empfehlen eine genetische Untersuchung auf eine TP53-Mutation bei folgenden Konstellationen:

• Patient mit einem Tumor aus dem Spektrum des LFS vor dem 46. Lebensjahr und einer positiven Familienanamnese,

• Patient mit multiplen Tumoren aus dem LFS vor dem 46. Lebensjahr,

• Patient mit seltenen Tumoren (Adrenokortikales Karzinom, Choroid-Plexus-Karzinom, Rhabdomyosarkom vom embryonalen anaplastischen Subtyp) und

• Patient mit Brustkrebs vor dem 31. Lebensjahr.

Trotzdem findet sich oftmals in Sequenzierungen von Patienten ohne ein Kriterium zur genetischen Analyse eine Alteration auf dem p53-Gen. Die simultane oder metachrone Entwicklung von Karzinomen lässt sich bei etwa der Hälfte der Patienten mit einem LFS beobachten [Kumamoto et al., 2021].

Ein präventives Therapiekonzept zur Vermeidung einer Karzinomentwicklung existiert derzeit nicht. Studien mit einer medikamentösen Prophylaxe zur Prävention sind immer wieder Gegenstand der Forschung, allerdings zeigte sich bisher keine der untersuchten Substanzen als effektiv. Daher kommt krebspräventiven Maßnahmen wie der Vermeidung von Noxen wie Nikotin, Alkohol und ultravioletter Strahlung sowie Vorsorgeuntersuchungen eine besondere Bedeutung zu. Aufgrund des stark erhöhten Risikos zur Entwicklung eines Zweit- oder Drittkarzinoms sollte eine Strahlenexposition, eine Radiatio oder die Gabe von alkylierenden Substanzen vermieden werden [Kratz et al., 2017].

Die onkologische Therapie von Patienten mit einem LFS erfolgt in der Regel nach dem allgemein vorgesehenen und gültigen Protokoll für die jeweilige Erkrankung. Allerdings sieht das etablierte Therapiekonzept bestimmter Tumorentitäten – wie zum Beispiel dem Rhabdomyosarkom – die Verwendung einer therapeutischen Radiochemotherapie vor, so dass vor dem Hintergrund eines kurativen Ansatzes von der grundsätzlichen Empfehlung bei speziellen Indikationen abgewichen werden kann. Aufgrund der häufigen Entstehung multipler Tumoren sollte – wenn möglich – eine chirurgische Therapie zur Vermeidung von Folgeschäden bevorzugt werden [Kasper et al., 2018].

Wie beschrieben sind die Tumorentitäten beim LFS unterschiedlicher Natur und betreffen verschiedene Körperregionen. Ein engmaschiges Protokoll zur onkologischen Vor- und Nachsorge der betroffenen Patienten beinhaltet unter anderem Ganzkörper-MRT, Schädel-MRT, Ultraschalluntersuchungen und endoskopische Untersuchungen [Ballinger et al., 2017]. Durch das stark erhöhte Lebenszeitrisiko ist die Rate von positiven Befunden im Rahmen der Untersuchungen entsprechend hoch und steigt mit voranschreitendem Lebensalter proportional an. Neben den rein medizinischen Aspekten dieses Krankheitsbildes sollten aber auch die psychologischen Folgen der Erkrankung gesehen werden. Patienten und Angehörige mit einer positiven genetischen Analyse für das LFS bedürfen unter Umständen professioneller Hilfe im Umgang mit der Diagnose und den daraus resultierenden medizinischen Folgen [Ruijs et al., 2017]. 

1. Sejben A, Tiszlavicz L, Polyak K, Kovacs L, Maraz A, Torok D, et al. [Li-Fraumeni syndrome]. Orv Hetil. 2019;160(6):228-34.

2. Malkin D, Li FP, Strong LC, Fraumeni JF, Jr., Nelson CE, Kim DH, et al. Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms. Science. 1990;250(4985):1233-8.

3. Frebourg T, Bajalica Lagercrantz S, Oliveira C, Magenheim R, Evans DG, European Reference Network G. Guidelines for the Li-Fraumeni and heritable TP53-related cancer syndromes. Eur J Hum Genet. 2020;28(10):1379-86.

4. Grobner SN, Worst BC, Weischenfeldt J, Buchhalter I, Kleinheinz K, Rudneva VA, et al. The landscape of genomic alterations across childhood cancers. Nature. 2018;555(7696):321-7.

5. Kumamoto T, Yamazaki F, Nakano Y, Tamura C, Tashiro S, Hattori H, et al. Medical guidelines for Li-Fraumeni syndrome 2019, version 1.1. Int J Clin Oncol. 2021;26(12):2161-78.

6. Kratz CP, Achatz MI, Brugieres L, Frebourg T, Garber JE, Greer MC, et al. Cancer Screening Recommendations for Individuals with Li-Fraumeni Syndrome. Clin Cancer Res. 2017;23(11):e38-e45.

7. Kasper E, Angot E, Colasse E, Nicol L, Sabourin JC, Adriouch S, et al. Contribution of genotoxic anticancer treatments to the development of multiple primary tumours in the context of germline TP53 mutations. Eur J Cancer. 2018;101:254-62.

8. Ballinger ML, Best A, Mai PL, Khincha PP, Loud JT, Peters JA, et al. Baseline Surveillance in Li-Fraumeni Syndrome Using Whole-Body Magnetic Resonance Imaging: A Meta-analysis. JAMA Oncol. 2017;3(12):1634-9.

9. Ruijs MWG, Loo CE, van Buchem C, Bleiker EMA, Sonke GS. Surveillance of Dutch Patients With Li-Fraumeni Syndrome: The LiFe-Guard Study. JAMA Oncol. 2017;3(12):1733-4.