Humane Papillomaviren - Genitalwarzen und Gebärmutterhalskrebs

Humane Papillomaviren (HPV) haben eine größere Bedeutung als lange Zeit geglaubt. Erst in den 40er Jahren des vergangenen Jahrhunderts wurden diese DNA-Viren, von denen inzwischen mehr als 130 Typen bekannt sind, entdeckt. Ursprünglich als "Warzenviren" klassifiziert, ist seit Mitte Condyloma acuminatum - Infektion einer 17-jährigen Patientin am Genital der 70er Jahre durch Arbeiten des Virologen Professor Dr. Harald zur Hausen, langjähriger Stiftungsvorstand des Deutschen Krebsforschungszentrums in Heidelberg, belegt, dass bestimmte Typen der Papillomaviren Tumoren auslösen und die entscheidende Ursache des Zervixkarzinoms darstellen. Sie werden von der Weltgesundheitsorganisation deshalb auch als Krebs auslösendes "Agens" eingestuft. Durch die Entwicklung eines Impfstoffs könnte schon in absehbarer Zukunft analog der Situation bei Hepatitis-B-Viren und dem Leberkrebs bei den Humanen Papillomaviren und dem Zervixkarzinom ebenfalls eine "Impfung gegen Krebs" Realität werden.

Bei den humanen Papillomaviren handelt es sich um doppelsträngige DNA-Viren, die zur Familie der Papovaviren gehören. Das Virusgenom befindet sich in einem Kapsomer, das aus zwei Proteinen, dem so genannten L1 und dem L2-Protein gebildet wird. Die Viren sind nur rund 50 Nanometer groß und besitzen keine Virushülle. Sie sind relativ stabil und bleiben in aller Regel über Monate infektiös. Treffen die HPV auf ihren Wirtsorganismus, so können sie Haut und Schleimhäute infizieren und sich in den Zellkernen der Epithelzellen vermehren. Eine Virämie und ein Transport in andere Körperregionen erfolgen bei HPV nicht. Auch sind die Viren weitestgehend an einen bestimmten Wirtsorganismus gebunden, es erfolgt keine Transmission von Nicht-Primaten auf den Menschen.

Zur Infektion mit HPV kommt es im Normalfall durch Sexualkontakte. Es handelt sich somit um eine sexuell übertragbare Erkrankung und konkret um die häufigste sexuell übertragbare Viruserkrankung. Da Papillomaviren sehr weit verbreitet sind, setzt die Infektion jedoch keineswegs Promiskuität voraus, wie fälschlicherweise immer wieder zu hören ist. Unabhängig von Sexualkontakten ist außerdem eine Infektion des Neugeborenen über den Geburtsweg möglich. Längst nicht jede HPV-Infektion führt dabei zu Krankheitszeichen. Die Infektion verläuft vielmehr in aller Regel zunächst asymptomatisch und ohne sichtbare Veränderungen. Nur selten kommt es zu Juckreiz. Die Lebenzeitprävalenz der Infektion liegt bei 70 bis 80 Prozent, wobei das Virus in aller Regel nach der Infektion durch die körpereigene Abwehr unschädlich gemacht wird.

In Einzelfällen kann diese Reaktion jedoch verzögert sein. Es kann Wochen oder sogar Monate dauern, ehe das Virus eliminiert wird. Außerdem sind persistierende Infektionen möglich, die je nach Virustyp dem Auftreten von Genitalwarzen oder dem Gebärmutterhalskrebs (Zervixkarzinom) den Weg bereiten. Wird das Condyloma a. - an der Eichel Virus jedoch wirkungsvoll eliminiert, so geht die Krebsgefahr wieder auf das normale Maß zurück. Begünstigt wird eine Viruspersistenz durch eine eingeschränkte Immunlage. Besonders gefährdet sind damit alle Personen mit Immundefekt, sei es nach einer Organtransplantation oder allgemein aufgrund einer immunsuppressiven Behandlung, zum Beispiel mit Steroiden oder einer Chemotherapie. Auch Patienten mit Grunderkrankungen, die mit einer Einschränkung der Abwehrkraft verbunden sind, wie HIV aber auch einem Diabetes mellitus, sind besonders empfänglich für eine persistierende HPV-Infektion. Widersprüchliche Daten gibt es zum Rauchen, das jedoch einer Metaanalyse zufolge ebenfalls die HPV-Infektion begünstigt. Der Gebrauch von Kondomen bietet dagegen - anders als bei anderen sexuell übertragbaren Virusinfektionen wie HIV - keinen zuverlässigen Schutz vor der HPV-Übertragung. Ob und welche Veränderungen bei persistierender Infektion langfristig entstehen, hängt maßgeblich vom Virustyp ab. Bekannt sind inzwischen mehr als 130 verschiedene HPV-Typen. Aus gesundheitlicher Sicht relevant sind insbesondere HPV 16 und 18. Diese wurden Anfang der 80er Jahre aus Tumormaterial isoliert und identifiziert. Sie gehören zu den "Hochrisiko-Viren", da inzwischen gut dokumentiert ist, dass es sich um Tumorviren handelt. HPV 16 und 18 sind in mehr als 90 Prozent der Zervixkarzinome sowie deren Vorstufen zu finden. Auch ist an der pathogenetischen Bedeutung der Viren beim Gebärmutterhalskrebs nicht mehr zu zweifeln. So wird bei 99 Prozent dieser Karzinome ein Zusammenhang zu einer HPV-Infektion gesehen. Unabhängig davon gibt es Hinweise darauf, dass auch andere Tumore durch HPV-Viren verursacht werden können. Diskutiert wird dies beispielsweise beim Penis- und beim Vulvakarzinom.

Papillomaviren gelten allgemein als Warzenviren, da die meisten Virustypen Warzen verursachen, und zwar vor allem harmlose Warzen im Hand- und Fußbereich. Diese HPV werden daher auch als "Niedrig-Risiko-Viren" bezeichnet und von den Tumor auslösenden "Hoch-Risiko-Viren" abgegrenzt. Einige HPV-Typen, und zwar insbesondere HPV 6 und 11, sind Verursacher der Genitalwarzen (Feigwarzen, Kondylome, Condylomata acuminata). Sie sind bei mehr als 90 Prozent der Genitalwarzen nachzuweisen. Diese können als einzelne spitze Papeln auftreten, aber auch beetartig verteilt sein und sogar zu hahnenkammartigen oder blumenkohlförmigen Veränderungen auswachsen. Die Papeln können an den Schamlippen lokalisiert sein, am Penis, an der Harnröhre, am Analkanal oder am Enddarm. Sie sind hoch infektiös, und es kommt zur Ausbreitung der Infektion über Schmier- und Abklatschinfektionen bei aufeinanderliegenden Hautfalten. Im Einzelfall können die Kondylome großflächig verlaufen und ein riesenhaftes und Gewebe zerstörendes Wachstum (Buschke-Löwenstein-Tumore) entwickeln. Geschätzt wird, dass rund 15 Prozent der Weltbevölkerung mit HPV infiziert sind und etwa ein Prozent der Erwachsenen unter Genitalwarzen leidet. Es handelt sich hierbei um ein hartnäckiges Krankheitsbild. Denn nur in rund zehn bis 20 Prozent der Fälle bilden sich die Feigwarzen spontan wieder zurück. In den übrigen Fällen gestaltet sich die Behandlung meist schwierig und häufig auch schmerzhaft. Bei praktisch allen verfügbaren Therapieoptionen ist außerdem mit einer hohen Rate an Therapieversagern zu rechnen. Behandelt werden die Feigwarzen durch chirurgische Abtragung, durch lokale Verätzungen, mittels einer Kältetherapie oder per Laser. Je nachdem, wie ausgeprägt die Veränderungen bereits sind, ist eine Eliminierung erst durch mehrere Sitzungen möglich. Die Behandlung ist somit für den Patienten mit erheblichen Belastungen verbunden. Bei Patienten mit nicht allzu ausgeprägtem Befund kann außerdem eine deutlich weniger belastende Behandlung mit dem Immunmodulator Imiquimod versucht werden.

Der Gebärmutterhalskrebs ist weltweit gesehen nach dem Brustkrebs der zweithäufigste bösartige Tumor der Frau. Es erkranken jährlich 490 000 Frauen, europaweit sind es gut 33 000. Die Zahl der Todesfälle wird insgesamt mit 273 000 beziffert und für Europa auf jährlich rund 15 000 geschätzt. Damit sterben täglich rund 40 Frauen allein in Europa infolge eines Zervixkarzinoms. In Deutschland erkranken jährlich rund 6 200 Frauen am Gebärmutterhalskrebs, rund 2 000 Frauen sterben pro Jahr an diesem Tumor. 99 Prozent der Zervixkarzinome entstehen auf dem Boden einer HPV-Infektion, wobei zwei Drittel durch die "High-Risk-Virustypen" HPV 16 und HPV 18 verursacht werden. Die übrigen Tumoren gehen auf 13 verschiedene HPV-Typen zurück. Wie es konkret zur Entartung der Zellen kommt, ist bislang unklar. Es wird in den gängigen Hypothesen davon ausgegangen, dass die Virus-DNA mit Regulationsproteinen der menschlichen Zellen interagieren und diese zu unkontrollierten Zellteilungen und damit zu einem unkontrollierten Wachstum stimulieren. Bei einer persistierenden Infektion mit Condyloma a.-Viren am After Infektion kommt es so zu Zellveränderungen, den so genannten "zervikalen intraepithelialen Neoplasien" (CIN), und zwar den niedriggradigen CIN1 und im weiteren Verlauf den höhergradigen CIN 2 und 3, die als Präkanzerosen gelten. Von der

persistierenden Infektion bis zum manifesten Karzinom dauert es den vorliegenden Daten zufolge etwa zehn bis 15 Jahre. Liegen verdächtige Gewebeveränderungen vor, so wird üblicherweise chirurgisch behandelt und das dysplastische Gewebe kegelförmig vom Gebärmutterhals abgetragen (Konisation). Alternativ ist eine Elektrokoagulation oder eine Laserbehandlung möglich. Zu bedenken ist, das eine persistierende Infektion dann trotzdem fortbestehen kann, da mit dem Eingriff das Virus selbst nicht vollkommen entfernt wird.

Frühe Zellveränderungen und Präkanzerosen zu erfassen, ist Ziel der Krebsfrüherkennungsuntersuchungen, bei denen mittels des PAP-Testes, benannt nach dem Entwickler des Testverfahrens Dr. George Papanicolaou, in einem Abstrich vom Gebärmutterhals nach entsprechenden Zellveränderungen gefahndet wird. Dabei wird mithilfe einer kleinen Bürste oder mit einem Wattestäbchen ein Abstrich der Schleimhautoberfläche aus dem Gebärmutterhals entnommen. Das entnommene Material wird konserviert und im Labor aufbereitet, gefärbt und mikroskopisch untersucht. Durch das so genannte PAP-Screening und im Falle eines positiven Befundes durch eine nachfolgende Behandlung wurde die Inzidenz des manifesten Zervixkarzinoms in Ländern mit systematischer Screeninguntersuchung deutlich gesenkt. Infolge der mangelnden Sensitivität des Verfahrens und auch der unzureichenden Teilnahme an den Krebsfrüherkennungsuntersuchungen sind die Ergebnisse aber nicht befriedigend.

Als Screeningmethode immer wieder diskutiert wird außerdem ein Test auf HPV-Viren in der Vorstellung, bei positivem Befund direkt auf ein erhöhtes Karzinomrisiko schließen zu können. Derzeit durchgeführt wird ein solcher HPV-Test bei unklarem PAP-Befund. Klinische Untersuchungen zur Frage, ob sich dieses Testverfahren auch als primäre Screeninguntersuchung eignet, laufen derzeit.

Hoffnungen setzen die Wissenschaftler im Hinblick auf das Zervixkarzinom vor allem auf die Entwicklung eines Impfstoffs gegen HPV, mit dem möglicherweise nicht nur ein Schutz vor dem Gebärmutterhalskrebs, sondern eventuell auch vor Genitalwarzen aufgebaut werden kann. Da drei Viertel aller Zervixkarzinome durch HPV 16 und HPV 18 verursacht werden, bietet es sich an, bei der Vakzinentwicklung auf diese beiden HPV-Typen zu setzen. Zwei Impfstoffe sind in Entwicklung und werden derzeit in Phase III-Studien geprüft. Es handelt sich zum einen um ein Vakzin des Unternehmens GlaxoSmithKline und zum anderen um ein Vakzin von Sanofi-Pasteur-MSD. Die Impfstoffe basieren auf einem Virus-ähnlichen Partikel, das dem natürlichen Virus sehr ähnlich, aber selbst nicht infektiös ist. Es führt jedoch dazu, dass nach der Impfung Antikörper gegen HPV im Organismus gebildet werden. Während der Impfstoff von GlaxoSmithKline lediglich gegen HPV 16 und 18 wirksam ist, handelt es sich bei dem Vakzin von Sanofi-Pasteur-MSD um einen quadrivalenten Impfstoff, der auch gegen HPV 6 und HPV 11 wirksam ist und damit auch gegen die häufigsten Erreger von Genitalwarzen einzusetzen ist. Erste Studien, die bei der 22. Internationalen Papillomaviren-Konferenz im kanadischen Vancouver vorgestellt wurden, dokumentieren eine hohe klinische Effektivität des Vakzins. Dieses senkt die Rate der HPV-Virus-Infektion nach den vorliegenden Daten um 94 Prozent, persistierende Infektionen sowie CIN 1 und auch CIN 2/ 3, werden zu 100 Prozent verhindert, so dass von einer effektiven Schutzwirkung gegenüber dem Zervixkarzinom auszugehen ist. Gleichzeitig wird, so hieß es beim Kongress, die Inzidenz von Genitalwarzen im Prüfkollektiv um 100 Prozent gegenüber der Placebogruppe gesenkt. Das Vakzin hat sich als sicher in der Anwendung erwiesen, der Zulassungsantrag soll noch in diesem Jahr gestellt werden. Nach derzeitiger Vorstellung sollte geimpft werden, noch bevor die Geschlechtsreife eintritt, wobei diskutiert wird, die Impfung bei Kindern ab dem neunten Lebensjahr zu empfehlen, und zwar für Mädchen und Jungen gleichermaßen. Unabhängig von diesen prophylaktisch wirksamen Impfstoffen wird auch an therapeutischen Vakzinen gearbeitet, wie in Vancouver berichtet wurde. Das Ziel solcher Forschungsvorhaben ist es, bei bereits vorliegendem Zervixkarzinom die körpereigene Abwehr zu mobilisieren, um über diesen Weg die Tumorzellen möglichst zu eliminieren.

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