Füllen sich Dentindefekte in Zukunft selbst?

Nach einem Zahntrauma oder einer kariösen Infektion sind Zellen der Pulpa in der Lage, Tertiär- oder Reizdentin zu bilden, um sich gegen die äußere Umgebung abzuschirmen und sich vor weiteren Infektionen zu schützen. Nach Freilegung des pulpalen Weichgewebes kommt ein natürlicher Reparaturprozess in Gang, bei dem die verbliebenen mesenchymalen Stammzellen der Pulpa angeregt werden, sich zu Odontoblasten-ähnlichen Zellen auszudifferenzieren [Vishwakarma et al., 2015; Kaukua et al., 2014; Feng et al., 2011]. Sie bilden eine dünne Dentinbrücke zum Schutz und zur Abdichtung gegenüber der äußeren Umgebung aus. Genug Substanz, um größere Dentinläsionen zu schließen, kam dabei allerdings bisher nicht heraus. Bislang müssen kariöse und andere Defekte immer noch mit künstlichem Füllmaterial geschlossen werden.

Die britischen Wissenschaftler wollten zunächst herausfinden, wie sich die Ausdifferenzierung zu Odontoblasten aus den verbliebenen Stammzellen in der Pulpa gezielt anregen lassen könnte. Dazu bedienten sie sich eines Signalweges, also einer Kaskade von Vorgängen, der in der Embryogenese Zellwachstum, -teilung und Differenzierung steuert. Es ist der sogenannte Wnt-Signalweg. Wnt bezeichnet dabei bestimmte Wachstumsfaktoren. Schon frühere Studien hatten gezeigt, dass bei Gewebeschäden dieser Signalweg wieder aktiviert wird [Whyte et al., 2012; Fuerer et al., 2008; Minear et al., 2010]. Auch ist schon länger bekannt, dass der Wnt-Signalweg Stammzellen steuern kann.

Ein intrazelluläres Protein, das sogenannte Beta-Catenin, ist für das „An- und Abschalten“ des Wnt-Signalwegs sehr wichtig. Ist es in einem Multiproteinkomplex, der auch „Zerstörungskomplex“ (destruction complex) genannt wird, gebunden, wird es ständig abgebaut und der Wnt-Signalweg ist inaktiv. Bindet Wnt an seinen Rezeptor in der Zellmembran, wird der Abbau von Beta-Catenin unterbunden und der Wnt-Signalweg wird über steigende Spiegel an Beta-Catenin wieder aktiviert. Die Londoner Wissenschaftler fanden heraus, dass das Wnt-/Beta-Catenin-Signal nach Zahnschäden hochreguliert ist.

Ein Teil des „Zerstörungskomplexes“ (destruction complex) ist das Enzym Glykogensynthasekinase 3 (GSK3). Wird GSK3 gehemmt, reguliert sich die Wnt-Aktivität effizient hoch [Sato et al., 2004]. Ein GSK3-Inhibitor ist Tideglusib. Diesen Wirkstoff haben Forscher bereits in klinischen Studien zur Behandlung von Alzheimer getestet [Leone et al., 2012; Lovestone, 2015; del Ser, 2013].

Auch die Wissenschaftler des Londoner King‘s College hatten verschiedene GSK3-Antagonisten bereits auf dem Plan. In einer früheren Studie testeten sie drei davon im Mäusemodell. Dazu legten sie an Molaren betäubter Mäuse kleinflächig die Pulpa frei und applizierten danach ein kleines Stück eines in eine Lösung mit GSK3-Inhibitoren getauchten Kollagenschwamms in die Pulpaeröffnung. Darüber schichteten sie MTA und deckten das Ganze mit Glasionomerzement ab [Neves et al., 2017].

Nach vier bis sechs Wochen töteten sie die Mäuse und untersuchten deren Zähne mit einem Mikro-CT und histologisch. Bei allen mit den drei verschiedenen GSK3-Antagonisten behandelten Zähnen kam es zu signifikant mehr Reizdentin-Bildung als bei der Abdeckung der eröffneten Pulpa nur mit MTA oder mit ungetränktem Kollagenschwamm. Das nachgebildete Reizdentin an der Verletzungsstelle war röntgendicht wie reifes „normales“ Dentin und füllte in den Versuchsgruppen der GSK3-Hemmer die Defekte vom Pulpakammerdach bis hinauf nach okklusal.

In der vorliegenden Studie führten die Forscher ein ähnliches Experiment an Ratten durch. Sie setzten größere Läsionen, um mögliche Schäden bei menschlichen Zähnen nachzuahmen. Mit den GSK3-Antagonisten CHIR99021 (CHIR) und Tideglusib kamen sie zu ähnlich guten Ergebnissen bei der Reizdentinproduktion wie zuvor bei den Mäusen. Mithilfe der beiden Antagonisten konnten Dentinläsionen von bis zu zehnmal größerer Ausdehnung als die im Mäusemodell mit Reizdentin gefüllt werden. Mittels Raman-Mikrospektroskopie untersuchten die Wissenschaftler in der vorliegenden Studie auch die Dentinstruktur. Das neu gebildete Dentin hatte das gleiche Verhältnis von Karbonat zu Phosphat und auch das gleiche Verhältnis von Mineral zu Matrix wie das umgebende native Dentin.

Allerdings dürfen die Wirkstoffe nur am Ort der Verletzung wirken und nicht überall im Zahn neues Dentin bilden. Um die Verbreitung der Wnt-Aktivität – induziert durch CHIR und Tideglusib über 24 Stunden – innerhalb der Pulpa zu untersuchen, trennten die Wissenschaftler die Ratten-Zahnkronen von ihren Wurzeln. Anhand des pulpalen Gewebes der Zahnkronen konnten sie zeigen, dass der Wnt-/Beta-Catenin-Signalweg unmittelbar um die Läsionsstelle stark aktiviert war. Im Pulpagewebe der Ratten-Zahnwurzel konnten sie dagegen keine Wirkung der GSK3-Antagonisten nachweisen.

Die Ergebnisse der vorliegenden Studie liefern neue Anhaltspunkte, dass diese simple Methode der natürlichen Dentinregeneration als Möglichkeit einer direkten Pulpaüberkappung in einer klinischen Studie am Menschen überprüft werden könnte.

Dr. Med. Dent. Kerstin Albrecht

Medizin-/Dentaljournalistin

Quelle:

L.K. Zaugg, A. Banu, A.R. Walther, D. Chandrasekaran, R.C. Babb, C. Salzlechner, M.A.B. Hedegaard, E. Gentleman, P.T. Sharpe: „Translation Approach for Dentine Regeneration Using GSK-3 Antagonists“, J Dent Res. 2020 May; 99(5): 544–551. doi: 10.1177/0022034520908593. Epub 2020 Mar 10.

del Ser, T. Treatment of Alzheimer’s disease with the GSK-3 inhibitor tideglusib: a pilot study. J. Alzheimers Dis. 33, 205–15 (2013).

Feng, J., Mantesso, A., De Bari, C., Nishiyama, A. & Sharpe, P. T. Dual origin of mesenchymal stem cells contributing to organ growth and repair. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108, 6503–8 (2011).

Fuerer, C., Nusse, R. & Ten Berge D. Wnt signalling in development and disease. EMBO Rep. 9, 134–138 (2008).

Kaukua, N. et al. Glial origin of mesenchymal stem cells in a tooth model system. Nature 25, 551–4 (2014).

Leone, A., Volponi, A., Renton, T. & Sharpe, P. T. In-vitro regulation of odontogenic gene expression in human embryonic tooth cells and SHED cells. Cell. Tissue Res. 348, 465–473 (2012).

Lovestone, S. A phase II trial of tideglusib in Alzheimer’s disease. J. Alzheimers Dis. 45, 75–88 (2015).

Minear, S. et al. Wnt proteins promote bone regeneration. Sci. Transl. Med. 2, 29–30 (2010).

Neves, V. C. M. et al. Promotion of natural tooth repair by small molecule GSK3 antagonists. Sci. Rep. 7, 39654; doi: 10.1038/srep39654 (2017).

Sato, N., Meijer, L., Skaltsounis, L., Greengard, P. & Brivanlou, A. H. Maintenance of pluripotency in human and mouse embryonic stem cells through activation of Wnt signaling by a pharmacological GSK-3-specific inhibitor. Nat. Med. 10, 55–63 (2004).

Vishwakarma, A., Sharpe, P., Shi, S. & Ramalingam, M. Stem Cell Biology and Tissue Engineering in Dentistry 410 (Elsevier, 2015).

Whyte, J. L., Smith, A. A. & Helms, J. A. Wnt signaling and injury repair. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 4, a008078 (2012).